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Pancreas

 

Alcuni ricercatori hanno scoperto una proteina gatekeeper che impedisce alle cellule tumorali pancreatiche di effettuare la transizione verso un tipo di cellula particolarmente aggressivo, e le terapie disponibili sono anche in grado di contrastare le cellule in cui la proteina gatekeeper è esaurita. Un team dell'Università del Texas dell'Anderson Cancer Center ha descritto sulla rivista Nature una serie di esperimenti pre-clinici di xenotrapianto di derivati da pazienti umani affetti da tumore a topi, che mirano a realizzare dei potenziali trattamenti per pazienti affetti da un sottogruppo di cellule tumorali in rapida progressione e resistenti.

Il primo autore della ricerca, il Dott. Giannicola Genovese, docente di Medicina Genomica, ha detto: "Le cellule tumorali pancreatiche sono caratterizzate da notevole plasticità, ossia da cambiamenti cellulari che rendono questa neoplasia così difficile da trattare." Genovese ed i suoi colleghi hanno trovato in un sottogruppo di cellule tumorali la disattivazione di un gene chiamato SMARCB1, quando c'è il cambiamento cellulare da uno stato mesenchimale ad uno stato mobile e invasivo.

Il team ha anche scoperto una vulnerabilità in queste cellule mesenchimali: fanno troppo affidamento sull'accelerata produzione di proteine per soddisfare le aumentate esigenze metaboliche. Genovese ha affermato: "L'inibizione della proteostasi, in combinazione con la cura chemioterapica standard, è stata molto efficace nell'uccidere le sottopopolazioni più aggressive di cancro al pancreas."

Occorre dunque identificare, comprendere ed uccidere le cellule tumorali.

Tutto ciò ha portato la squadra a tenere d'occhio un farmaco chiamato AUY922, un inibitore della proteina heat shock 90, che blocca la proteostasi, ossia la creazione, piegatura, distribuzione e degradazione delle proteine. Sia usato singolarmente, sia in combinazione con il farmaco chemioterapico gemcitabina, l'AUY922 ha aumentato il tasso di risposta ed allungato la sopravvivenza dei topi i cui tumori avevano fedelmente copiato le caratteristiche chiave dei tumori pancreatici umani.

Una sfida chiave nel trattamento del cancro deriva dalla variabilità molecolare e genomica delle cellule tumorali, che produce differenze funzionali mediante cellule che possono alimentare resistenza ai trattamenti.

Il Dott. Giulio Draetta, professore di Medicina Genomica e direttore dell'Istituto Anderson Cancer Center, ha affermato: "Stiamo lavorando per selezionare delle popolazioni di cellule all'interno del tumore, al fine di comprendere le vulnerabilità di ciascuna, per poi pianificare approcci terapeutici combinati più razionali." Draetta ha osservato che l'identificazione delle sottopopolazioni di cellule aggressive e stabilirne le loro vulnerabilità agli inibitori della proteostasi, consente di ottenere dei trattamenti specifici per ogni tipo di cellula. "Questa è veramente una medicina personalizzata, funzionale e definita."

Per identificare e studiare l'impatto della plasticità delle cellule cancerogene del pancreas, il team ha stabilito un approccio sperimentale per isolare e caratterizzare dei cloni di cellule singole, chiamate "fuggitive", che acquisiscono spontaneamente caratteristiche maligne. Essi hanno identificato due principali sottopopolazioni, una che mostra una semplice differenziazione epiteliale, ed una che mostra delle caratteristiche mesenchimali. Lo studio di questi due tipi di popolazioni di cellule "fuggitive" ha rivelato che i cloni mesenchimali si caratterizzano dallo spegnimento della segnalazione KRAS, una molecola comune nel cancro al pancreas, e dall'attivazione anormale di programmi epigenetici riguardanti il fattore di rimodellamento della cromatina SMARCB1.

Per esplorare la rilevanza clinica di questi risultati, i ricercatori hanno rimosso chirurgicamente dei tumori da 134 pazienti, identificando poi un sottogruppo di pazienti i cui tumori mostravano dei bassi livelli di SMARCB1, senza segnalazione KRAS, i quali avevano una prognosi infausta.

Esperimenti successivi di ablazione del gene SMARCB1 nei topi, hanno portato alla rapida espansione di sotto-popolazioni di cellule mesenchimali, con una crescita potente e caratteristiche metastatiche. Il ripristino del gene SMARCB1 ha fatto tornare le cellule mesenchimali al tipo epiteliale meno aggressivo, e questa è la prova che il gene SMARCB1 agisce come un gatekeeper dell'identità epiteliale.

I ricercatori hanno anche scoperto che le cellule con il gene SMARCB1 disattivato avevano un tasso di sintesi proteica maggiore e l'attivazione di una serie di percorsi biochimici correlati con proteine prodotte in risposta allo stress. Hanno anche scoperto che l'espressione di MYC oncogeni è necessaria per mantenere lo stato mesenchimale in cellule con il gene SMARCB1 disattivato o mancante. Per verificare questa connessione con la risposta allo stress, l'ablazione di un gene cruciale nella risposta allo stress ha provocato la regressione del tumore ed prolungato la sopravvivenza dei topi.

Questi risultati hanno portato ad effettuare esperimenti con il farmaco AUY922, inibitore della proteina HSP90, che hanno causato la morte delle cellule tumorali ed ostacolato la loro crescita nei topi deficienti di SMARCB1. Tuttavia questo ha avuto un impatto limitato sui topi con il gene SMARCB1 intatto. La sopravvivenza è stata prolungata con l'uso combinato del farmaco chemioterapico gemcitabina.

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