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Per la prima volta, un gruppo di ricercatori ha dimostrato che l'uso dei nanovaccini impiegati come immunoterapia per il cancro può rallentare la crescita dei tumori e prolungare la sopravvivenza in modelli di topi affetti da diversi tipi di cancro. Si è inoltre notato che una soluzione di nanoparticelle disperde la luce laser. Il lavoro svolto da questo team, operante presso l'Università del Texas Sud-Occidentale o UTSW, Medical Center di Dallas, è stato pubblicato sulla rivista Nature Nanotechnology. L'immunoterapia è una procedura utilizzata per curare le malattie, anche neoplastiche, facendo in modo che il sistema immunitario del corpo umano le combatta. Quando questa malattia è il cancro, è "di importanza fondamentale" che l'immunoterapia produca delle cellule immunitarie denominate "cellule T", che possono riconoscere le cellule tumorali e prenderle di mira al fine di eliminarle. Una delle tecniche per fare questo consiste nell'applicare il principio che sottende l'uso dei vaccini, in cui gli antigeni, cioè le molecole che identificano in modo univoco un preciso obiettivo, vengono fatte esaminare dal sistema immunitario, affinché si possa preparare a riconoscere e a distruggere i microrganismi o le cellule tumorali.

Nanovaccini

 

L'immagine sopra riportata mostra delle nanoparticelle multifunzionali per l'immunoterapia del cancro. Gli antigeni e gli adiuvanti tumorali possono essere co-caricati nel nucleo delle particelle, mentre la superficie delle particelle può essere modificata con anticorpi o ligandi specifici per le cellule dendritiche; oppure, possono essere utilizzati dei principali complessi di istocompatibilità / antigenici e ligandi co-stimolanti come cellule artificiali che presentano gli antigeni. Inoltre, le nanoparticelle caricate con potenziatori immunitari possono essere coniugati sulle cellule T (che combattono i microrganismi e le cellule tumorali) per migliorare la terapia T di tipo "a cellule adattive".

Il Dott. Jinming Gao, co-autore di questa ricerca e professore di farmacologia e otorinolaringoiatria presso l'UTSW, ha affermato che sono stati utilizzati diversi approcci convenzionali di vaccinazione, come l'uso di batteri vivi come meccanismo di erogazione, nell'immunoterapia per il cancro. Tuttavia, egli ha osservato che queste metodiche tendono ad essere complesse e costose, e che possono anche provocare effetti collaterali associati alle proprietà del sistema immunitario. L'approccio che i ricercatori dell'UTSW hanno sviluppato, che descrivono come "nanovaccini minimalisti", utilizza una semplice miscela di un antigene tumorale e di una nanoparticella sintetica composta da polimeri. Le nanoparticelle sono sempre più utilizzate nella medicina in quanto consentono agli scienziati di manipolare materiali fino a livello di atomi individuali, il che è una scala molto utile per affrontare le malattie all'interno delle cellule.

Un vantaggio significativo dell'approccio nanovaccinale è che le nanoparticelle prendono l'antigene direttamente nei linfonodi per aiutare a generare le cellule T primarie. Il Prof. Gao ha affermato che i vaccini convenzionali non lo fanno, dato che richiedono che le cellule immunitarie raccolgano prima i "vecchi" antigeni in un "deposito" e che poi esse li trasportino nei linfonodi per produrre le cellule T. Perché il vaccino funzioni, deve prima trasportare gli antigeni in un tipo di cellula immunitaria chiamata "cellula che presenta l'antigene". Le cellule che presentano gli antigeni procedono e presentano gli antigeni per il riconoscimento da parte delle cellule T. I nanovaccini forniscono gli antigeni e provocano la risposta immunitaria.

Il processo d'innesco della risposta immunitaria non è semplicemente un fatto di erogazione dell'antigene. Infatti, ci deve essere un segnale che innesca la risposta immunitaria stessa, per usare l'antigene. I ricercatori hanno notato che i loro nanovaccini sperimentali fanno questo attivando una proteina adattatrice chiamata STING. Il Dott. Zhijian J. Chen, co-autore senior e professore di biologia molecolare presso l'UTSW, riassume di seguito come i loro nanovaccini eseguono tutti i passi necessari: "Affinché i vaccini a base di nanoparticelle funzionino, devono trasportare gli antigeni in compartimenti cellulari adeguati all'interno delle cellule immunitarie specializzate, chiamate 'cellule che presentano l'antigene', stimolandone l'immunità innata. I nostri nanovaccini fanno tutte queste cose."

Il team ha testato i nanovaccini su una varietà di modelli di cancro, inclusi il cancro del colon-retto, il melanoma, il cancro della cervice e dei canali anogenitali associato all'HPV. Essi hanno notato che in quasi tutti i casi il trattamento ha portato ad una crescita del tumore più lenta e ad una sopravvivenza prolungata. I ricercatori stanno ora collaborando con i medici dell'UTSW per esaminare come utilizzare i nuovi nanovaccini in studi clinici per una varietà di tumori. Ritengono che sia anche possibile aumentare l'efficacia anti-tumorale del trattamento combinandolo con altre immunoterapie, con la radioterapia e gli inibitori del punto di controllo. Il Prof. Jinming Gao ha affermato: "Quello che è unico nel nostro progetto è la semplicità della composizione monopolimerica, che può fornire esattamente gli antigeni del tumore alle cellule immunitarie, mentre ne stimola l'immunità innata. Queste azioni hanno come conseguenza una produzione sicura e robusta di cellule T specifiche anti-tumorali che uccidono le cellule tumorali."

 

Nanovaccini Basati Su Epitopi Peptidici

 

In un altro studio, precedente a quello descritto, i ricercatori del National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering o NIBIB (Istituto Nazionale di Biomedica per Immagini e Bioingegneria) hanno creato un nanovaccino che potrebbe rendere più efficace l'approccio attuale usato nell'immunoterapia per il cancro, riducendo anche gli effetti collaterali. Il nanovaccino aiuta a fornire in modo efficiente una sequenza di DNA univoca alle cellule immunitarie, una sequenza prelevata da DNA batterico ed utilizzata per innescare una reazione immunitaria. Il nanovaccino protegge anche il DNA dalla distruzione all'interno del corpo, dove gli enzimi di taglio del DNA sono pervasivi, oltre che al di fuori del corpo quando sono esposti a temperature calde mentre il DNA viene immagazzinato o trasportato. I ricercatori hanno testato con successo il nanovaccino sui topi e hanno pubblicato dettagliatamente il loro lavoro sul numero di marzo 2016 della rivista Nanoscale.

I tumori riescono ad evitare la sorveglianza del sistema immunitario sopprimendo la sua capacità di riconoscere e uccidere le cellule tumorali. L'obiettivo dell'immunoterapia è quello di normalizzare e sfruttare il sistema immunitario del corpo in modo che possa combattere più efficacemente i tumori. Un approccio all'immunoterapia è stato quello di introdurre una sostanza estranea nel corpo chiamata oligodesossinucleotide della citosina-guanina non-metilata o CpG. Le molecole CpG sono modelli distinti di sequenze di DNA che si trovano nei batteri, ma sono rari nei mammiferi. Se iniettati nell'uomo, i CpG agiscono come un segnale di pericolo che innesca una risposta immunitaria. Recentemente, in un certo numero di studi clinici si è sperimentata l'iniezione di CpG direttamente in un tumore come un modo per attivare le cellule immunitarie vicine in modo che l'attacchino.

Oltre ad indurre una risposta immunitaria nel sito del tumore, i CpG stimolano anche le cellule immunitarie responsabili dell'avvio della risposta sistemica adattativa del corpo. Questo può aiutare il sistema immunitario a ricordare le proteine specifiche associate alle cellule tumorali, in modo che possa identificare e distruggere le cellule tumorali se si diffondono. Tuttavia, nonostante il suo potenziale, l'immunoterapia a base di CpG è stata ostacolata da una serie di sfide. Innanzitutto i CpG non passano molto tempo all'interno di un tumore una volta iniettato in esso. Ciò è dovuto al fatto che i CpG sono molecole relativamente piccole ed hanno una carica elettrica negativa, due caratteristiche primarie che li portano ad essere rapidamente eliminati dal corpo. I CpG sono anche suscettibili di degradazione da parte di enzimi di targeting del DNA. Di conseguenza, spesso non ci sono sufficienti CpG disponibili per stimolare le cellule immunitarie al fine di generare una risposta immunitaria sufficiente.

I ricercatori dell'Istituto Nazionale di Biomedica per Immagini e Bioingegneria, facente parte dell'NIH, stanno lavorando per risolvere queste sfide creando dei nanovaccini ibridi DNA-inorganici o hNV. Gli hNV hanno questo nome perché combinano più filamenti del DNA CpG con una sostanza inorganica, il pirofosfato di magnesio, per formare complessi estremamente piccoli e dalla forma floreale che vengono assorbiti dalle cellule immunitarie. I complessi "nanotecnologici" che proteggono il DNA CpG dalla degradazione e le loro dimensioni sono facilmente manipolabili in modo che non siano rapidamente eliminati dal corpo. Inoltre, copie multiple di CpG DNA possono essere incorporate in ciascun complesso, contribuendo ulteriormente ad una robusta risposta immunitaria.

Per determinare il comportamento degli hNV in cellule immunitarie di topo, i ricercatori hanno incorporato in essi delle molecole fluorescenti in modo da poter essere visualizzate. Hanno trovato che gli hNV sono stati efficientemente presi da due differenti tipi di cellule immunitarie di topo e che hanno indotto l'attivazione delle cellule immunitarie, come dimostrato dalla secrezione di proteine coinvolte nell'infiammazione. Successivamente, nei topi che avevano ricevuto il melanoma, i ricercatori hanno iniettato sia gli hNV sia le molecole CpG da sole. Gli hNV sono rimasti nell'ambiente tumorale più a lungo delle molecole CpG e, dopo due iniezioni distanziate di sei giorni, gli hNV hanno avuto un maggiore effetto inibitorio sulla crescita dei tumori dei topi. Di conseguenza, due dei cinque topi che hanno ricevuto gli hNV erano ancora vivi dopo 37 giorni di trattamento (a quel punto lo studio era terminato), mentre nessun topo che ha ricevuto i CpG da soli è sopravvissuto dopo 30 giorni.

Oltre a stimolare la risposta immunitaria indotta dai CpG, gli hNV hanno anche ridotto gli effetti collaterali associati alla somministrazione di CpG, diminuendo la quantità di CpG che fuoriusciva dal tumore per andare nel flusso sanguigno. Un'indicazione degli effetti collaterali dell'immunoterapia a base di CpG è una milza ingrossata. I ricercatori hanno dimostrato che i topi a cui erano stati iniettati gli hNV avevano una milza che pesava quasi la metà di quella dei topi a cui erano state iniettate le molecole CpG. Secondo i ricercatori, un ulteriore vantaggio degli hNV è quello di stabilizzare i CpG in modo che non necessitino di essere refrigerati mentre vengono conservati o trasportati. Questo è importante perché i requisiti di refrigerazione possono aumentare significativamente il prezzo dei vaccini e limitarne l'accesso in varie parti del mondo.

 

Nanovaccini A DNA

 

Il Dott. Guizhi Zhu, autore principale della ricerca, ha affermato: "Quello che ci sta emozionando per quanto riguarda questi complessi di nanovaccini è che sono facili da realizzare, ma hanno molte capacità. Essi consentono di trasmettere un numero elevato di molecole di CpG alle cellule immunitarie, impedendo che i CpG scaturiscano nel flusso sanguigno, riducendo così gli effetti collaterali, e sono in grado di ospitare molecole fluorescenti in modo da poter studiare il comportamento dei CpG e consentire ai CpG di essere immagazzinati in condizioni non refrigerate." Andando avanti, i ricercatori intendono studiare gli effetti dell'uso combinato degli hNV con antigeni tumorali specifici, che sono proteine trovate solo nelle cellule tumorali. Aggiungendo queste proteine, sperano di indirizzare ulteriormente il sistema immunitario alle cellule che sono cancerose e che dovrebbero essere uccise. Sono anche interessati a combinare gli hNV con la chemioterapia e la radioterapia.

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