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Tumore Cerebrale

 

La crescita di alcuni tumori cerebrali aggressivi può essere interrotta impedendo loro l'accesso ad una molecola di segnalazione prodotta dalle cellule nervose del cervello, secondo quanto evidenziato da un nuovo studio condotto da alcuni ricercatori che lavorano presso la Stanford University School of Medicine. Quando la molecola di segnalazione neuroligina-3 era assente, o quando il suo segnale era interrotto con dei farmaci, i tumori umani chiamati gliomi "ad alto grado di malignità" non potevano diffondersi nel cervello dei topi, come scoperto dai ricercatori. Lo studio è stato pubblicato online su Nature, e Michelle Monje e Humsa Venkatesh sono le autrici principali. La Dott.ssa Michelle Monje, assistente di neurologia, ha affermato: "Abbiamo pensato che inserire delle cellule di glioma nel cervello di un topo con deficit di neuroligina-3 avrebbe potuto far diminuire la crescita del tumore in misura misurabile. Ciò che abbiamo trovato è stato davvero sorprendente: per diversi mesi questi tumori al cervello semplicemente non crescevano." I risultati suggeriscono che l'interruzione del segnale indotto dalla proteina neuroligina-3 potrebbe essere una strategia utile per il controllo dei gliomi "ad alto grado" nei pazienti umani.

I gliomi ad alto livello di malignità sono un gruppo di tumori cerebrali mortali che includono il glioblastoma dell'adulto, il tumore al cervello che ha colpito il senatore americano John McCain dell'Arizona; l'oligodendroglioma anaplastico; il glioblastoma pediatrico; ed un tumore pediatrico chiamato glioma pontinico intrinsecamente diffuso. I tassi di sopravvivenza a cinque anni sono del 60% per l'oligodendroglioma anaplastico, di circa il 10% per i glioblastomi dell'adulto e pediatrici e praticamente inesistenti per i DIPG. Nuovi trattamenti sono necessari in maniera urgente.

I nuovi risultati si basano su una ricerca precedente pubblicata dal team di Monje nel 2015. A quel tempo, gli scienziati avevano mostrato che la neuroligina-3 alimentava la crescita dei gliomi ad alto grado. Questo è stato sorprendente perché la proteina è una parte della normale macchina neuroplastica in un cervello sano, ed è un concetto relativamente nuovo che il cancro può sfruttare una funzione sana dell'organo per guidare la crescita del cancro.

Nel nuovo studio, la squadra di Monje ha esaminato i topi che erano stati geneticamente progettati per non avere la neuroligina-3. Questi topi hanno una funzione cerebrale quasi normale. Tuttavia, quando nel loro cervello veniva impiantata una qualsiasi delle forme di glioma ad alto grado umano, le cellule tumorali non potevano proliferare. La stagnazione della crescita persisteva per diversi mesi.

"La mancanza di neuroligina-3 non uccide le cellule tumorali, le cellule rimangono lì, ma non crescono", ha detto Monje. Tuttavia, quattro mesi e mezzo mesi dopo l'impianto, i tumori in alcuni topi aggiravano la loro dipendenza dalla neuroligina-3 e cominciavano a crescere di nuovo, ha aggiunto. Questo mostra quanto questi tumori siano pericolosi e dotati di una sorta di "intelligenza" volta alla loro sopravvivenza ma che, alla fine, distrugge sia il corpo che li ospita sia loro stessi.

I ricercatori hanno anche cercato di impiantare nel cervello di topi che mancavano di neuroligina-3 delle cellule umane di cancro al seno. La mancanza di neuroligina-3 non ha influito sulla crescita del cancro al seno, mostrando che l'effetto è specifico per i gliomi ad alto grado. Gli effetti di stagnazione della crescita, conservati in diverse classi di glioma ad alto grado, erano inaspettatamente forti. Per scoprirne il motivo, i ricercatori hanno condotto esperimenti di follow-up che hanno esaminato i segnali di cellule coinvolte nel ruolo che ha la neuroligina-3 nella divisione delle cellule dei gliomi, i quali hanno dimostrato che la neuroligina-3 attiva più vie di segnalazione promuoventi il cancro e che aumenta anche l'espressione di geni coinvolti nella proliferazione cellulare, nella promozione della malignità, nella funzione dei canali del potassio e nella funzionalità delle sinapsi. I ricercatori credono ora che la neuroligina-3 non sia solo un gatekeeper della divisione cellulare dei gliomi, anche se ulteriori ricerche sono necessarie per chiarire il suo ruolo esatto, ha detto Monje.

La squadra ha anche esaminato se il blocco della neuroligina-3 ha un potenziale terapeutico per il trattamento dei gliomi. Utilizzando topi con la normale segnalazione cerebrale prodotta dalla neuroligina-3 e dei gliomi umani di grado elevato, i ricercatori hanno testato se due inibitori della secrezione della neuroligina-3 potessero fermare la crescita dei tumori. Uno degli inibitori non è mai stato testato negli esseri umani, ma l'altro ha già raggiunto studi clinici di fase 2 come potenziale chemioterapia per altre forme di cancro al di fuori del cervello.

Entrambi gli inibitori hanno ridotto significativamente la crescita dei gliomi durante un trial a breve termine, suggerendo che la strategia di inibire la secrezione di neuroligina-3 possa aiutare anche i pazienti umani. Monje ha affermato: "Abbiamo un percorso veramente chiaro per la terapia, siamo in procinto di lavorare con l'azienda che possiede il composto clinicamente caratterizzato nel tentativo di portarlo ad uno studio clinico per i pazienti affetti da tumore del cervello." L'inibizione della neuroligina-3 non rappresenterà una cura per i gliomi ad alto grado, ha ammonito, poiché non uccide le cellule tumorali. In definitiva, spera di combinarlo con altre strategie di trattamento contro i tumori.

"Dobbiamo attaccare questi tumori da molti angoli diversi per curarli", ha detto Monje. Ma data la devastazione causata dai tumori, la possibilità di utilizzare l'inibizione della neuroligina-3 per rallentare la progressione tumorale è solo una speranza, ha aggiunto. Tuttavia, la speranza è importante. "Qualsiasi estensione misurabile della vita e miglioramento della sua qualità sono una vera vittoria per questi pazienti."

I tumori cerebrali mortali chiamati gliomi ad alto livello di malignità crescono con l'aiuto dell'attività nervosa della corteccia cerebrale, secondo un altro studio condotto sempre dai ricercatori della Stanford University School of Medicine. Lo studio, condotto sui topi con un cancro cerebrale aggressivo umano impiantato nel loro cervello, è il primo a dimostrare la stimolazione della crescita tumorale causata dall'attività del cervello. I risultati sono stati pubblicati online su Cell. È raro che una funzione primaria di un organo possa guidare la crescita dei tumori dentro di essa, ha detto Michelle Monje. "Non pensiamo a cose come la produzione di bile che favorisce la crescita del cancro al fegato, o la respirazione che promuove la crescita del cancro ai polmoni. Ma abbiamo dimostrato che la funzione del cervello guida questi tumori cerebrali."

I gliomi di alto livello sono la causa principale di morte per tumore cerebrale nei bambini e negli adulti. I tassi di sopravvivenza sono di poco migliorati negli ultimi 30 anni. "Clinicamente, combattere i gliomi di grado elevato è molto simile a cercare di combattere un incendio forestale", ha detto Monje, che è anche un neuro-oncologo pediatrico presso l'Ospedale del Bambino Lucile Packard di Stanford, dove cura i pazienti affetti da questi tumori. "I nostri nuovi risultati indicano che questo fuoco forestale metaforico è difficile da estinguersi perché c'è qualcosa di simile alla benzina che si stacca dal suolo."

I tumori studiati rientrano nell'ampia categoria dei gliomi ad alto grado: il glioma pontinico intrinsecamente diffuso, che colpisce i bambini di età scolare; il glioblastoma corticale pediatrico, che riguarda principalmente adolescenti e giovani adulti; l'oligodendroglioma anaplastico, che colpisce i giovani adulti; il glioblastoma multiforme, che colpisce gli adulti più anziani. Sebbene questi tumori provengano da diverse regioni del cervello, tutti originano vicino o possono diffondersi nella corteccia cerebrale, lo strato esterno altamente piegato del cervello che ci aiuta a percepire il mondo, a formare pensieri coscienti e ad utilizzare il linguaggio.

Il team di Monje ha identificato una proteina specifica chiamata neuroligina-3, che è in gran parte responsabile dell'incremento della crescita del tumore associato all'attività neuronale nella corteccia cerebrale. La neuroligina-3 ha avuto effetti simili nei diversi tipi di gliomi ad alto grado, nonostante il fatto che i quattro tumori abbiano caratteristiche molecolari e genetiche diverse. "Vedere un fattore microambientale che colpisce tutte queste classi molto distinte di gliomi ad alto grado è stata una grande sorpresa", ha detto Monje.

L'identità del fattore è anche stata inaspettata. Nei tessuti sani, la neuroligina-3 aiuta a dirigere la formazione e l'attività delle sinapsi, svolgendo un ruolo importante nella capacità del cervello di rimodellare se stesso. Il nuovo studio ha dimostrato che una forma secreta di neuroligina-3 favorisce la crescita del tumore. "Questo gruppo di tumori ha un ruolo nel meccanismo di base della neuroplasticità." Per condurre lo studio, la squadra di Monje ha impiegato l'ottogenetica, una tecnica sviluppata presso Stanford che usa la manipolazione genetica per inserire le proteine sensibili alla luce in neuroni specifici, permettendo ai neuroni di essere attivati dei lampi di luce. Nella corteccia cerebrale dei topi con queste proteine sensibili alla luce, la squadra ha impiantato le cellule tumorali provenienti da un glioblastoma corticale pediatrico umano. Dopo che i tumori si sono stabiliti, i neuroni vicino ai tumori sono stati attivati con luce. La squadra ha quindi confrontato la crescita tumorale fra questi topi e un gruppo di controllo con tumori impiantati ma senza l'attivazione neuronale. L'aumento della proliferazione tumorale e la crescita nei topi che hanno ricevuto la neurostimolazione tramite l'ottogenetica sono state le prime indicazioni che l'attività neuronale alimenta i tumori cerebrali.

La squadra ha eseguito esperimenti di follow-up su fette di cervello di topo per identificare i fattori secreti che hanno fatto proliferare le cellule tumorali. Hanno quindi condotto analisi biochimiche per identificare la neuroligina-3, confermando che la proteina potrebbe stimolare la crescita tumorale in campioni coltivati di diversi tipi di gliomi umani ad alto grado, segnalando l'uso delle proteine all'interno delle cellule dei gliomi per promuovere la loro crescita.

Inoltre, i ricercatori hanno esaminato dei dati riguardanti la neuroligina-3 provenienti dal Cancer Genome Atlas, un grande database pubblico di genetica tumorale umana. Più attività del gene neuroligina-3 nei gliomi ad alto grado era legata a una sopravvivenza più breve fra i pazienti con questi tumori. I risultati dello studio possono aprire le porte a nuovi trattamenti per i gliomi di alto livello. Anche se, in teoria, i risultati indicano che per i pazienti la riduzione dell'attività neurale potrebbe ridurre la crescita del tumore al cervello, questo è improbabile che sia accettato come una terapia etica o una pratica per la cura del cancro. Un approccio migliore, ha detto Monje, sarebbe quello di sviluppare farmaci che bloccano in modo specifico le attività che stimolano il tumore la cui crescita è alimentata dalla neuroligina-3, come un farmaco che impedisce la secrezione della proteina nell'area intorno alle cellule tumorali.

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