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I fattori genetici consentono agli scienziati di individuare nuove varianti che aumentano il rischio di contrarre la malattia di Alzheimer. La malattia o morbo di Alzheimer è un disturbo neurodegenerativo progressivo, che si ritiene sia causato da accumulo di proteine nel cervello. Tuttavia, ci sono sempre più prove che diversi processi biologici siano al centro della malattia, fornendo agli scienziati un approccio diverso per quanto riguarda le possibili terapie. In una sessione plenaria della Conferenza Internazionale dell'Associazione Alzheimer o AAIC del 2017, tenutasi a Londra, la Dott.ssa Julie Williams, professoressa presso la Divisione di Medicina Psicologica e Neuroscienze Cliniche dell'Università di Cardiff, ha sfidato le opinioni tradizionali circa la malattia di Alzheimer dicendo che "l'immunità gioca un ruolo significativo" nella malattia.

La visione tradizionale è che le proteine si accumulano nel cervello dei pazienti, portando alla morte neuronale. I colpevoli sono il peptide beta amiloide e la proteina tau. Il peptide beta amiloide viene prodotto quando viene tagliata una breve sezione della proteina del precursore amiloide o APP. La funzione del peptide nella normale funzionalità del cervello non è nota, ma alcune prove indicano un ruolo all'interno dei neuroni. Nella malattia di Alzheimer, l'amiloide beta si accumula in placche negli spazi fra i neuroni. La tau è una proteina strutturale, importante per la funzione neuronale. Ma nella malattia di Alzheimer, la tau non funziona correttamente e si accumula in grovigli nei neuroni. Come questo contribuisce alla morte cellulare non è noto, ma ci sono nuove prove che dimostrano che l'elaborazione anomala della proteina tau può portare ad effetti tossici.

Immagine Simbolica Dei Disturbi Cognitivi

 

Fino al 2009, solo quattro geni erano noti per essere associati alla malattia di Alzheimer. Mutazioni in tre di questi - APP, presenilin 1 e presenilin 2 - causano la forma ereditaria di Alzheimer. Questo si sviluppa tipicamente in età precoce, fra i 30 ei 50 anni. Meno dell'1% dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer ha questa forma ereditaria della condizione in cui si può osservare una sovrapproduzione o una piegatura anomala di beta amiloide nel cervello. La maggioranza dei pazienti ha la forma sporadica del morbo di Alzheimer. Malgrado il fatto che le mutazioni del gene apolipoproteina E o APOE erano note per essere coinvolte nella suscettibilità e nell'invecchiamento, rappresentano solo un sottoinsieme di pazienti che presenta la variante associata alla malattia. È pertanto una sfida la previsione accurata del rischio che ha una persona di sviluppare la malattia. Per molti anni, c'è stata una grave mancanza di progressi nella ricerca che cerca di stabilire le cause di questa predisposizione.

Oggi, sappiamo che la forma sporadica della malattia di Alzheimer ha anch'essa una grande componente genetica, con l'ereditarietà responsabile in un intervallo compreso fra il 58 e il 79 per cento. Ciò significa che devono essere coinvolte altre varianti genetiche. I progressi avvenuti nella genetica e nella tecnologia hanno portato a una svolta, nel 2009, che ha visto la Prof.ssa Williams e altri ricercatori identificare tre nuovi geni associati alla malattia di Alzheimer utilizzando gli studi di associazione a livello genomico o GWAS.

La Prof.ssa Williams ha detto al pubblico dell'AAIC che molto rapidamente è emerso che le scoperte future che usano questo tipo di analisi genetica dipenderanno da dati provenienti da un gran numero di pazienti disponibili. Per lei, l'unico modo per raggiungere questo obiettivo è quello di collaborare con altre squadre in tutto il mondo. Nel corso dell'AAIC nel 2010, alle Hawaii, è nata la Genomica Internazionale del Progetto Alzheimer o IGAP. L'IGAP è una collaborazione fra quattro grandi consorzi di ricerca, guidati dalla Prof.ssa Williams e da altri scienziati in tutti gli USA e in Europa. I ricercatori dell'IGAP e altri scienziati hanno ora individuato 30 geni e posizioni genetiche nel genoma umano che implicano la suscettibilità di una persona all'Alzheimer. Ma cosa possono fare gli scienziati con queste nuova informazioni di tipo genetico?

In uno studio pubblicato sulla rivista Neurobiology of Aging nel 2017, il team della Prof.ssa Williams ha usato la propria conoscenza sulla suscettibilità genetica per verificare con precisione la possibilità di prevedere il rischio di un individuo per la malattia di Alzheimer. Utilizzando dati provenienti da 17.000 pazienti affetti da Alzheimer e da 37.000 controlli, e guardando 87.583 mutazioni, sono stati in grado di identificare la condizione con un'accuratezza del 74,5%. La Prof.ssa Williams ha spiegato: "Ora siamo in grado di predire molto bene il rischio di contrarre la malattia di Alzheimer, ed è meglio che guardare l'APOE. Abbiamo trovato altri geni che sono predittivi e varianti di rischio", ha aggiunto. Il suo team può utilizzare questi strumenti per generare punteggi di previsione del rischio. Conoscere il livello di rischio di un individuo potrebbe aiutare a identificare chi potrebbe avere maggiore beneficio da interventi precoci.

Tuttavia, gli scienziati ancora non capiscono appieno cosa provochi la malattia. Possono aiutare questi nuovi risultati genetici? Si deve passare dalla sensibilità al meccanismo che causa la malattia. Invece di guardare ognuno dei geni di suscettibilità in isolamento, la Prof.ssa Williams e la sua squadra sono interessati alle vie in cui questi geni sono coinvolti. La più forte associazione che hanno saputo identificare è stata il percorso immunitario. Altri processi cellulari sono anche implicati in una certa misura, incluso il trasporto del colesterolo e la piegatura delle proteine. "Troviamo poche prove della produzione di beta-amiloidi che causa la malattia di Alzheimer comune", ha dichiarato la Prof.ssa Williams, aggiungendo che hanno trovato delle varianti che influenzano l'elaborazione e la clearance dei beta-amiloidi. Quindi, l'accumulo di amiloidi nei pazienti affetti da Alzheimer potrebbe essere solo un problema di eccesso di produzione e di altri processi?

Il Prof. Williams ha sfidato il pubblico a immaginare uno scenario in cui non esiste una conoscenza storica dei geni implicati nell'elaborazione di amiloidi coinvolti nella malattia di Alzheimer. "La malattia di Alzheimer è più di una malattia autoinfiammatoria, di qualsiasi altra cosa", ha dichiarato la Prof.ssa Williams. "Quello che stiamo vedendo con l'immunità sta accadendo molto presto nella malattia e forse un evento primario che avviene parallelamente all'accumulazione amiloide", ha aggiunto. "Quello che dobbiamo fare è capire i meccanismi."

L'ultima scoperta della squadra è stata pubblicata su Nature Genetics e sostiene questa teoria. Questo studio, svolto dal gruppo IGAP, ha identificato due nuove varianti genetiche che contribuiscono all'aumento del rischio di contrarre la malattia di Alzheimer. I geni - la fosfolipasi C gamma e il fattore di trascrizione ABI3 contenente il dominio di B-3 - sono altamente espressi in cellule microgliali nel cervello, che fanno parte del sistema immunitario. La Prof.ssa Williams ha detto al pubblico che gli scienziati di tutto il mondo stanno ora studiando modelli genetici per capire meglio come il sistema immunitario sia coinvolto nella neurodegenerazione vista nell'Alzheimer. Quello che è veramente importante è come i ricercatori stanno utilizzando questa nuova conoscenza e la ridefinizione di questa condizione patologica.

La Prof.ssa Williams ha spiegato che gli scienziati possono ora avere una visione più globale dei percorsi coinvolti nella malattia. "Potremmo trovare degli obiettivi per i farmaci, che potrebbero non essere direttamente correlati ai geni", ha aggiunto.

Sir Simon Lovestone, psichiatra e professore di neuroscienze traslazionali presso l'Università di Oxford nel Regno Unito, ha fatto eco a questo modo di pensare nella sessione plenaria dell'AAIC che ha immediatamente seguito il discorso della Prof.ssa Williams. Il team del Prof. Lovestone ha utilizzato i set di dati provenienti da pazienti del Regno Unito e del resto d'Europa per esaminare le malattie neurodegenerative. "Voglio proporre un caso in cui possiamo utilizzare questi dati, i dati del mondo reale, i dati elettronici dei dati sanitari, per accelerare la ricerca di farmaci per curare l'Alzheimer", ha detto al pubblico. Per illustrare il suo approccio, ha spiegato che guardando un gran numero di pazienti ed eseguendo studi GWAS, il suo team può identificare "percorsi associati a tutte le malattie". Ciò li ha indotti a identificare percorsi immunitari condivisi associati alla malattia di Alzheimer, alla degenerazione maculare legata all'età e al diabete. Sono stati osservati i percorsi, piuttosto che i singoli geni, per individuare dei punti in questi percorsi, in studi di laboratorio, che possono essere presi di mira dai farmaci. I progressi nella tecnologia stanno animando gli scienziati ad avere una migliore conoscenza della genetica che sostiene la malattia di Alzheimer e quali percorsi molecolari sono coinvolti nella patologia della malattia. Come questa conoscenza aiuterà i pazienti rimane da vedere, ma nuove idee stanno certamente spingendo le frontiere della ricerca e dello sviluppo di farmaci per l'Alzheimer.

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