Questo sito web Salute Torino non è il sito ufficiale dell'ASL. Riguarda la sanità torinese un po' "a tutto tondo", la medicina e la scienza in generale. Buona lettura!

Login

SOCIAL NETWORK SALUTE TORINO      Login  Accedi - Registrati - Vai al tuo Profilo

Cellule Tumorali

 

La capacità del cancro di eludere il sistema immunitario del nostro corpo ha per molto tempo portato i ricercatori a porsi numerosi interrogativi. Uno studio recente ha individuato uno dei mantelli protettivi del cancro, cercando un modo per rimuoverlo. Il cancro e la sua interazione con il sistema immunitario rappresentano una questione complessa.

Le cellule tumorali sono cellule che sono "impazzite". Esse si moltiplicano incessantemente e funzionano in modo errato. Normalmente, le cellule che sono difettose, morte o morenti vengono eliminate dal sistema immunitario. I macrofagi, un tipo particolare di globuli bianchi, sono in gran parte responsabili della distruzione e della eliminazione di agenti patogeni e cellule erranti. Sebbene i macrofagi eseguano normalmente i loro attacchi con efficienza spietata, alcune cellule tumorali riescono a sfuggire al loro sguardo vagante. In che modo le cellule tumorali volano sotto il radar del sistema immunitario?

Nel 2009, il Dott. Irving Weissman, direttore dell'Istituto di Stanford per la biologia delle cellule staminali e la medicina rigenerativa, pubblicò una ricerca che risponde in qualche modo a questa domanda. Venne infatti identificato un segnale del tipo "non mangiarmi" sulle cellule tumorali. Il Dott. Weissman ha dimostrato che cellule tumorali particolarmente aggressive esprimono livelli più elevati di CD47, una proteina transmembrana, sulla loro superficie cellulare. La CD47 si lega a una proteina chiamata SIRPalpha, che si trova sulla superficie dei macrofagi, riducendo la loro capacità di attaccare e uccidere le cellule tumorali.

Studi condotti su animali hanno dimostrato che il trattamento con un anticorpo anti-CD47 aumenta significativamente la capacità dei macrofagi di uccidere le cellule tumorali. In alcuni modelli murini di cancro, il trattamento ha anche portato a una cura. Sono in corso anche studi clinici per valutare se questo approccio possa avere altrettanto successo negli esseri umani.
Recentemente, la squadra del Dott. Weissman ha pubblicato un altro articolo, delineando ricerche che scoprono un altro segnale "non mangiarmi". Questa volta, la molecola messa a fuoco è una proteina di superficie cellulare chiamata principale classe di istocompatibilità 1 o MHC di classe 1. I ricercatori hanno scoperto che i tumori con livelli più alti di MHC di classe 1 sulle loro superfici cellulari sono più resistenti al trattamento anti-CD47. L'immunità adattativa costituisce la base della memoria immunologica; in pratica, una volta che il nostro sistema immunitario ha risposto ad un agente patogeno specifico, se incontra di nuovo lo stesso intruso, può innescare una risposta rapida e specifica. Le MHC di classe 1 sono una parte importante di questa ala del sistema immunitario.

Le proteine MHC 1 si trovano sulle superfici della maggior parte delle cellule. Prendono porzioni di proteine ​​cellulari interne e le visualizzano sulla superficie della cellula, fornendo un'istantanea della salute della cellula. Se le proteine ​​della cellula sono anormali, le cellule T la distruggono. Questa interazione fra MHC di classe 1 e cellule T è stata ben descritta, ma il modo con cui i macrofagi sono coinvolti non è stato completamente compreso.

L'attuale studio ha rilevato che una proteina, denominata LILRB1, che si trova sulla superficie dei macrofagi, si lega a una parte di MHC 1 sulla superficie delle cellule tumorali. Una volta legata, impedisce al macrofago di consumare e uccidere la cellula. Questa risposta è stata osservata sia in laboratorio sia in topi con tumori umani. Mediante l'inibizione del pathway CD47-mediato e del pathway LILRB1, interferendo con entrambi i segnali "non mangiarmi", la crescita tumorale è stata significativamente rallentata nei topi. I risultati sono stati pubblicati su Nature Immunology.

Amira Barkal, studentessa universitaria ed autrice principale in comune, ha affermato: "Il blocco simultaneo di entrambi questi percorsi nei topi ha comportato l'infiltrazione del tumore con molti tipi di cellule immunitarie e una clearance del tumore significativamente promossa, risultando in tumori più piccoli in generale. Siamo entusiasti della possibilità di una terapia doppia o forse tripla negli esseri umani in cui combinare più blocchi per impedire la crescita del cancro."

L'immunoterapia per il cancro è un campo in rapido sviluppo, ma la storia è complessa. Tumori diversi hanno impronte immunologiche diverse; per esempio, alcune cellule tumorali umane riducono i livelli di MHC 1 sulla loro superficie cellulare, aiutandoli a eludere le cellule T. Gli individui con questi tumori potrebbero non rispondere particolarmente bene alle terapie progettate per migliorare l'attività delle cellule T. Tuttavia, questi tumori potrebbero essere più vulnerabili a un approccio anti-CD47. Questo funziona anche al contrario: i tumori con abbondante quantità di MHC 1 potrebbero essere meno influenzati dal trattamento anti-CD47.

Scoprire come le cellule cancerose evitino la morte cellulare e capire come questi percorsi possano essere capovolti è un'impresa difficile ma critica. Questo studio segna un altro passo verso "l'insegnamento" al nostro sistema immunitario su come rallentare la marcia del cancro.

Nel 2014, per mezzo di un'altra ricerca, si scoprì una molecola in grado di aiutare le cellule tumorali ad eludere l'autodistruzione programmata, una fonte interna di morte, il che può anche aiutare le cellule maligne a nascondersi dal sistema immunitario, una fonte esterna di morte. La molecola in questione è chiamata fattore nucleare kappa B o NF-kB, ed aiuta le cellule tumorali ad inibire la capacità del sistema immunitario di individuarle e distruggerle. La molecola regola i geni che sopprimono i meccanismi di sorveglianza immunitaria, compresa la produzione di cellule che inibiscono la risposta immunitaria.

La ricerca ha suggerito che la terapia immunitaria per il cancro potrebbe essere più efficace se combinata con farmaci che inibiscono la molecola NF-kB. Sono stati inoltre ottenuti nuovi dettagli su come le interazioni fra cellule tumorali e cellule non cancerose favorisca la crescita del tumore. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Cell Reports.

Il Dott. Denis Guttridge, professore di virologia molecolare, immunologia e genetica medica e di biochimica molecolare e cellulare, nonché ricercatore principale dello studio, ha affermato: "Sappiamo da tempo che NF-kB promuove lo sviluppo del cancro sovvertendo l'apoptosi, un meccanismo di sicurezza interno che altrimenti causerebbe l'autodistruzione delle cellule tumorali. Questo studio dimostra che NF-kB potrebbe coordinare una rete di geni immuno-soppressori i cui prodotti consentono alle cellule tumorali di eludere l'immunità adattativa. Pertanto, l'inibizione di NF-kB potrebbe rendere le cellule tumorali più vulnerabili all'eliminazione da parte del sistema immunitario."

Nel 2009, gli stessi ricercatori avevano dimostrato che NF-kB aiuta le cellule normali nella riparazione del DNA, il che potrebbe impedire loro di danneggiare il corpo. Tuttavia, è difficile capire perché una tale molecola possa agire diversamente nelle cellule tumorali, dove NF-kB è tipicamente sempre presente in uno stato attivo. Per questo studio, Guttridge e David J. Wang, che ha sviluppato molti dei concetti dello studio, nonché i loro colleghi, hanno monitorato l'attività di NF-kB durante lo sviluppo del tumore usando fibroblasti embrionali di topo e due modelli di topo. I principali risultati tecnici includono le seguenti attività: 1) Durante lo sviluppo precoce del tumore, i macrofagi, cellule immunitarie innate, migrano nel tumore. 2) La molecola NF-kB consente alle cellule tumorali di sopravvivere all'influenza pro-apoptotica del fattore di necrosi tumorale rilasciata dai macrofagi infiltranti il ​​tumore. 3) NF-kB può anche regolare un numero di geni correlati alla soppressione immunitaria, in particolare TGF-beta, IL-10, GM-CSF, G-CSF e VEGF. 4) Nelle cellule tumorali con NF-kB attivo, l'interruzione dell'espressione del TGF-beta ha rimosso la sua influenza immunosoppressiva ed ha ritardato la crescita del tumore, evidenziando che il TGF-beta è un gene regolato da NF-kB che contribuisce allo sviluppo del tumore.

Guttridge ha affermato: "In generale, i nostri risultati dimostrano che NF-kB potrebbe svolgere un ruolo fondamentale nel consentire alle cellule di eludere la sorveglianza da parte delle cellule immunitarie innate e adattive."

Nel mese di luglio del 2007, ad altri ricercatori, era già apparso chiaro che uno dei tratti fondamentali di un tumore, ossia come evitare il sistema immunitario, potrebbe diventare la sua più grande vulnerabilità. Gli studiosi in questione sono dei ricercatori dell'Università della California meridionale. Le loro scoperte, dimostrate nei tumori del seno umano e del colon-retto, indicano che una tecnica per determinare la "firma immunitaria" di un tumore potrebbe essere utile per diagnosticare e curare specifici tumori.

Nel numero del 1° luglio 2007 di Clinical Cancer Research, una pubblicazione dell'Associazione americana per la ricerca sul cancro, i ricercatori descrissero un mezzo per determinare quali geni vengono alterati in un tumore per consentirgli di eludere le difese naturali del corpo. Col tempo, i ricercatori ritengono che tale analisi potrebbe diventare una pratica standard nella diagnosi e nel trattamento del cancro.

Il Dott. Alan L.Epstein, autore senior e professore di patologia presso la Keck School della USC di medicina, ha affermato: "L'implicazione è che una volta che conosci il meccanismo con cui i tumori sfuggono al sistema immunitario, puoi abbinare quel tumore alle terapie disponibili. In primo luogo, troviamo i cambiamenti genetici che consentono a un tumore di sconfiggere il sistema immunitario, quindi possiamo applicare terapie che compensano queste alterazioni genetiche." Secondo Epstein, i tumori sono noti per dimostrare un'ampia gamma di variazioni genetiche e biologiche. Le loro differenze variano ampiamente fra i tipi di cancro, anche fra le sottocategorie all'interno di un particolare tipo di cancro. Tuttavia, mentre le variazioni genetiche che comprendono una firma immunitaria sono complesse, i ricercatori hanno scoperto che un piccolo sottogruppo di geni è parte integrante della spiegazione del comportamento immunologico.

Utilizzando la PCR in tempo reale o rtPCR, una tecnica di amplificazione del gene ad alta velocità, Epstein e la studentessa Rebecca Sadun hanno esaminato i tumori per identificare 14 geni pro-immunità, quali tumori minimizzano e 11 geni chiave anti-immunità, che i tumori promuovono. Hanno studiato l'espressione di questi geni in cinque modelli di tumore al topo per cancro al seno, leucemia, cancro del colon, carcinoma polmonare e carcinoma delle cellule renali. Hanno poi confrontato due di queste firme immunitarie con dei corrispondenti tumori umani, otto casi di carcinoma duttale umano e 11 casi di tumore del colon-retto. Sorprendentemente, i ricercatori hanno scoperto che le firme immunitarie di ciascuno dei casi di carcinoma mammario umano erano quasi equivalenti a quelle dei topi. In tutti i casi, i ricercatori hanno visto una soppressione di CD83 e CD28, due geni che influenzano l'attivazione delle cellule immunitarie e la sovrapproduzione di B7-H4, un gene il cui prodotto proteico inibisce l'attivazione immunitaria. I tumori del colon-retto umano, tuttavia, hanno mostrato variazioni nelle loro firme immunitarie, che i ricercatori hanno visto come un'indicazione della necessità di comprendere la firma per il singolo tumore di ciascun paziente.

Epstein ha affermato: "Vedo tutto ciò come le fasi iniziali della medicina personalizzata, in cui sviluppiamo tattiche per il trattamento della struttura genetica unica di un tumore specifico. Diventa ancora più necessario quando guardiamo tutte le immunoterapie che stanno diventando disponibili o stanno cominciando ad emergere dalla ricerca." Col tempo, ritiene Epstein, sarà possibile studiare le firme immunitarie per la maggior parte, se non tutte, le forme di cancro. Inoltre, la tecnologia rtPCR consente un'analisi relativamente economica e rapida, per mezzo di apparecchiature disponibili nella maggior parte dei centri medici, secondo i ricercatori. "Per ora, abbiamo bisogno di capire meglio le firme immunitarie dei tumori umani più comuni, al fine di identificare gli obiettivi più importanti per l'immunoterapia", ha detto Epstein. Lo studio è stato finanziato dal programma Philip Morris External Research di Philip Morris USA e Philip Morris International, e dai Cancer Therapeutics Laboratories.

Condividi questo articolo

Submit to FacebookSubmit to Google PlusSubmit to TwitterSubmit to LinkedIn




Questo sito web utilizza i cookie per il suo funzionamento

Acconsento all'utilizzo dei cookie Per saperne di piu'

Approvo