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Occhio E Retina

 

Nel mese di marzo del 2016, una bambina nata prematuramente ed affetta da retinopatia della prematurità, patologia definita anche retinopatia del pretermine, è stata operata presso un centro specializzato dell'Oculistica dell'Ospedale Maria Vittoria dell'ASL Città di Torino. La neonata aveva solo dodici settimane di vita e proveniva da Parma. La malattia da cui era affetta, che può manifestarsi per l'appunto in neonati prematuri, l'avrebbe portata alla perdita della vista e probabilmente alla cecità, ma il trattamento laser fornitole dal team dell'Ospedale Maria Vittoria è perfettamente riuscito e le ha salvato la vista. In questo centro altamente specializzato di oculistica giungono spesso bambini e adulti da ogni parte della Regione Piemonte e d'Italia.

La retinopatia del pretermine o della prematurità o ROP, oppure la sindrome di Terry, precedentemente nota come fibroplasia retrolenziale o RLF, sono delle malattie dell'occhio che colpiscono i neonati prematuri, che in generale hanno ricevuto una cura intensiva neonatale e per i quali è stata utilizzata la terapia con ossigeno, a causa dello sviluppo prematuro dei loro polmoni. Si pensa che sia causata da una crescita disorganizzata dei vasi sanguigni retinici che possono provocare cicatrici e distacco retinico. La retinopatia del pretermine può essere mite e risolversi spontaneamente, ma può anche portare alla cecità in casi gravi. Come tali, tutti i bambini prematuri sono a rischio di ROP e il loro peso alla nascita molto basso è un ulteriore fattore di rischio. Inoltre, alcuni aspetti tossici dell'ossigeno e l'ipossia relativa possono contribuire allo sviluppo della ROP.

Al quarto mese di gravidanza, la retina fetale comincia a sviluppare la vascolarizzazione. Tale formazione di vasi sanguigni sembra essere molto sensibile alla quantità di ossigeno che riceve, naturalmente o artificialmente. In rari casi è stata riscontrata la retinopatia del pretermine in alcuni pazienti con una mutazione nel gene NDP, normalmente associato alla malattia di Norrie. Vari fattori di rischio che contribuiscono allo sviluppo della ROP sono: la prematurità, l'elevata esposizione all'ossigeno, un basso peso alla nascita, vari tipi di infezioni e malformazioni cardiache.

Durante lo sviluppo, i vasi sanguigni crescono dalla parte centrale della retina verso l'esterno. Questo processo è completato poche settimane prima della normale data del parto. Tuttavia, nei neonati prematuri è incompleta. Se i vasi sanguigni crescono normalmente, la ROP non si verifica. Se i vasi sanguigni crescono e si dividono in modo anormale il bambino sviluppa la ROP. Questi vasi sanguigni anomali possono crescere dal piano della retina e possono sanguinare all'interno dell'occhio. Quando il sangue e i vasi anormali sono riassorbiti, questo può dare origine a membrane multiple a banda che possono tirare la retina, causando distacco della retina e infine cecità prima dei 6 mesi.

Normalmente, la maturazione della retina procede nell'utero e, al termine della gravidanza, la porzione mediale della retina è completamente vascolarizzata, mentre la parte laterale è solo incompletamente vascolarizzata. La normale crescita dei vasi sanguigni è diretta verso aree con presenza relativamente bassa di ossigeno nella retina, ma i vasi sanguigni rimangono nel piano della retina e non crescono nell'umore vitreo. Se viene somministrato dell'ossigeno in eccesso, i vasi sanguigni normali si degradano e cessano di svilupparsi. Quando l'ambiente di ossigeno in eccesso viene rimosso, i vasi sanguigni cominciano rapidamente a formarsi e si sviluppano nell'umore vitreo dell'occhio procedendo dalla retina.

L'elemento chiave della malattia ROP è la proliferazione fibrovascolare. Questa è la crescita di nuovi vasi anormali, che può regredire, ma spesso progredisce. Associato alla crescita di questi nuovi vasi c'è lo sviluppo di tessuto fibroso (tessuto cicatriziale) che può contrarsi e provocare il distacco della retina. Molti fattori possono determinare se la malattia progredisce, inclusa la salute generale, il peso alla nascita, lo stadio della ROP alla diagnosi iniziale e la presenza o l'assenza di "più malattie". L'esposizione supplementare di ossigeno, anche se è un fattore di rischio, non è il principale di tali fattori per lo sviluppo di questa malattia. La limitazione dell'uso di ossigeno supplementare riduce il tasso di ROP, ma può aumentare il rischio di altre complicazioni sistemiche legate all'ipossia, inclusa la morte.

I pazienti con ROP, ed in particolare quelli che hanno sviluppato una malattia grave e che necessitano di un trattamento, sono maggiormente a rischio di strabismo, glaucoma, cataratta e miopia più tardi nella vita, e devono essere esaminati annualmente per prevenire o rilevare e trattare queste condizioni.

Quasi tutti i neonati con ROP hanno un'età gestazionale di 31 settimane o meno (a prescindere dal peso della nascita) o un peso alla nascita di 1250 grammi o meno. Queste indicazioni sono generalmente utilizzate per decidere se un bambino deve essere sottoposto a screening per la ROP, ma alcuni centri, specialmente nei Paesi in via di sviluppo, estendono i criteri di screening del peso alla nascita a 1500 grammi. Può anche essere offerto uno screening ROP per qualsiasi bambino prematuro con grave malattia nel periodo perinatale (sindrome da distress respiratorio, sepsi, trasfusione di sangue, emorragia intra-ventricolare, episodi apneici, etc.).

L'esame della retina con depressione sclerale è generalmente raccomandato per i pazienti nati prima della gravidanza di 30-32 settimane, o di 4-6 settimane di vita. Viene quindi ripetuto ogni 1-3 settimane fino a quando la vascolarizzazione è completa (o fino a che la progressione della malattia necessita di trattamento). Dopo la dilatazione pupillare con gocce per gli occhi, la retina viene esaminata usando uno speciale strumento illuminato (un oftalmoscopio indiretto). Le porzioni periferiche della retina sono talvolta spinte in vista utilizzando depressione sclerale. L'esame della retina di un neonato precoce viene eseguita per determinare fino a che punto i vasi sanguigni della retina sono cresciuti (la zona) e se i vasi stanno crescendo in maniera piana lungo la parete dell'occhio (lo stadio). Una volta che i vasi sono cresciute in zona 3, di solito è sicuro evitare al bambino ulteriori screening per la ROP. Lo stadio della ROP si riferisce all'aspetto del bordo principale dei vasi sanguigni della retina in crescita (al confine vascolare-avascolare).

L'aspetto più difficile della diagnosi differenziale può derivare dalla somiglianza della ROP con altre due malattie: 1) La vitreoretinopatia essudativa familiare, che è un disturbo genetico che interferisce anche con la vascolarizzazione retinica nei neonati a tempo normale. 2) La sindrome della vasculatura fetale persistente, nota anche come vitreo primario iperplastico persistente, che può causare un distacco retinico a trazione difficile da differenziare ma tipicamente unilaterale.

Per consentire un intervento tempestivo, è previsto un sistema di monitoraggio per i neonati a rischio di sviluppare la retinopatia del pretermine. Questi protocolli di monitoraggio differiscono geograficamente da Stato a Stato perché la definizione di alto rischio non è uniforme o perfettamente definita. L'ablazione della retina periferica è la parte principale del trattamento per la ROP. La distruzione della retina avascolare viene eseguita con un dispositivo di fotocoagulazione laser a stato solido, in quanto è facilmente trasportabile nella sala operatoria o nella struttura neonatale. La crioterapia, una tecnica precedente in cui la distruzione della retina regionale veniva eseguita usando una sonda per congelare le aree desiderate, è stata valutata anche negli studi clinici multicentrali come una modalità efficace per la prevenzione e il trattamento della ROP. Tuttavia, quando il trattamento laser è disponibile, la crioterapia non è più preferita per l'ablazione retinica avascolare di routine nei neonati prematuri, a causa degli effetti collaterali dell'infiammazione e del gonfiore. Altri studi più recenti hanno dimostrato che il trattamento in una fase precedente della malattia produce risultati migliori.

La chirurgia scleralica e / o la vitrectomia possono essere considerate in caso di una grave ROP, per gli occhi che avanzano verso il distacco della retina. Pochi centri al mondo si specializzano in questa chirurgia, a causa dei relativi rischi chirurgici e dei risultati generalmente scarsi.

L'iniezione intravitrealica di bevacizumab (Avastin) è stata riportata come una misura di supporto nella retinopatia posteriore aggressiva della prematurità. In uno studio clinico del 2011 che ha confrontato il bevacizumab con la terapia laser convenzionale, la monoterapia a base di bevacizumab intravitrale ha mostrato un significativo beneficio per la malattia della zona 1 ma non della zona 2 quando viene utilizzato per il trattamento di neonati con retinopatia di stadio 3 più la prematurità. I potenziali vantaggi dell'iniezione intravitrale di Avastin rispetto alla terapia laser includono: riduzione del livello di anestesia necessario, conservazione di una retina periferica vitale e, eventualmente, riduzione dell'incidenza di successivo errore di rifrazione elevato. Tuttavia, la sicurezza di questo nuovo trattamento non è ancora stata stabilita in termini di complicanze oculari e complicazioni sistemiche. Queste ultime sono teoricamente possibili, in quanto il principio attivo del bevacizumab non solo blocca lo sviluppo di vasi sanguigni anomali nell'occhio, ma può anche impedire il normale sviluppo di altri tessuti come il polmone e il rene.

Il propranololo per via orale è in fase di valutazione per contrastare la progressione della ROP, ma la sicurezza è una preoccupazione. Un trial randomizzato in cui i neonati pre-termine sono stati randomizzati per ricevere il propranololo orale con trattamento standard ha mostrato che il propranololo orale portava ad una riduzione del rischio relativo del 48% per la progressione alla fase 3, il 58% di riduzione per la progressione allo stadio 3 e più, ed una riduzione del 100% per la progressione allo stadio 4. Inoltre, vi era una riduzione del rischio relativo del 52% per la necessità di trattamento laser o bevacizumab intravitreale. Tuttavia, il 19% dei neonati ha avuto gravi effetti negativi fra cui ipotensione e bradicardia. Uno studio in un modello di topi della ROP umana ha dimostrato che il beta-blocco è protettivo contro l'angiogenesi retinica e migliora la disfunzione della barriera retinica nel sangue.

Una volta diagnosticata la ROP, il monitoraggio permanente (annuale) viene eseguito in alcuni centri. In altri, solo i bambini trattati per la ROP vengono seguiti annualmente. Il follow up dopo il trattamento laser o anti-VEGF è individuale. L'osservazione dei bambini prematuri (con o senza ROP) è diversa in base ai centri e ai Paesi, rispecchiando i diversi stati del sistema sanitario delle diverse Nazioni.

Questa malattia è stata descritta per la prima volta in un bambino prematuro nel 1942. Tra il 1941 e il 1953, oltre 12.000 bambini in tutto il mondo sono stati colpiti da tale patologia. Il musicista di soul Stevie Wonder, l'attore Tom Sullivan e il cantante jazz Diane Schuur sono poche persone famose che hanno questa malattia. Il primo caso di tipo epidemico è stato visto a Boston nel 1941, quando era stato diagnosticato in un bambino prematuro. Altri casi sono stati poi visti in tutto il mondo e la causa era, a quel punto, sconosciuta. Nel 1951 è emerso un chiaro legame fra incidenza e ricchezza: molti casi sono stati osservati nei Paesi sviluppati con un'assistenza sanitaria organizzata e ben finanziata. Due scienziati britannici hanno suggerito che era la tossicità dell'ossigeno a causare la malattia. I neonati nati prematuramente in tali aree benestanti erano stati trattati in incubatrici che avevano livelli artificiosamente elevati di ossigeno. Gli studi sui ratti hanno reso questa causa più probabile, ma il collegamento è stato infine confermato da uno studio condotto da pediatri americani. Lo studio ha coinvolto due gruppi di bambini. Ad alcuni sono state date le solite concentrazioni di ossigeno nelle loro incubatrici, mentre l'altro gruppo aveva "ridotti" livelli di ossigeno. Si è dimostrato che quest'ultimo gruppo aveva una minore incidenza della malattia. Di conseguenza, i livelli di ossigeno nelle incubatrici sono stati ridotti e quindi l'epidemia è stata interrotta. Ogni caso di ROP evitata da una fonte di ossigeno, tuttavia, "avrebbe potuto costare fino a 16 morti".

La prevalenza della ROP varia dal 5-8% nei Paesi sviluppati con sufficienti strutture neonatologiche, fino al 30% nei Paesi in via di sviluppo a medio reddito. Quindi, al giorno d'oggi, il fattore inerente la "ricchezza" o meno di uno Stato non è più necessariamente indicativo per la ROP, anzi l'andamento pare in parte invertirsi. C'è sempre più evidenza che la ROP e la cecità dovuta alla ROP siano ora problemi di salute pubblica nei Paesi a reddito medio dell'America latina, dell'Europa orientale e delle economie più avanzate dell'area sudorientale e del Medio Oriente. In questi paesi la ROP è spesso la causa più comune di cecità nei bambini. È altamente probabile che la ROP diventi un problema crescente in India, in Cina e in altri Paesi dell'Asia, in quanto questi Paesi stanno espandendo la prestazione di servizi per i neonati prematuri, il che di per sé è un bene, ma se non viene fatto con attenzione può creare problemi.

Ci sono anche prove che la popolazione di neonati prematuri a rischio di ROP grave possa variare a seconda del livello di assistenza intensiva neonatale fornita. Nei Paesi con elevati indici di sviluppo e bassi livelli di mortalità neonatale (ad esempio il Nord America e l'Europa Occidentale), la ROP grave è generalmente limitata a neonati estremamente pretermini, cioè quelli che pesano meno di 1 Kg alla nascita. All'altra estremità dello sviluppo, i Paesi con indici di sviluppo molto bassi e livelli di mortalità neonatali molto elevati (ad esempio gli Stati di gran parte dell'Africa Sub-Sahariana) sono rari, poiché i bambini più prematuri non hanno accesso alla terapia intensiva neonatale e quindi non sopravvivono. I Paesi con moderati indici di sviluppo stanno migliorando l'accesso alle cure intensive neonatali e in questi ambienti i bambini più grandi e maturi sono anche a rischio di ROP grave poiché l'assistenza neonatale può essere suboptimale, cioè per quelli che pesano 1,5 o 2 Kg alla nascita. Questi risultati hanno due implicazioni principali: in primo luogo, molto può essere fatto nei Paesi con moderati indici di sviluppo per migliorare la cura neonatale, per ridurre il rischio di ROP grave nei bambini più grandi e aumentare la sopravvivenza dei neonati estremamente pretermini e, in secondo luogo, in queste zone i bambini maturi devono essere inclusi nei programmi di ROP ed esaminati regolarmente per rilevare quei bambini che sviluppano la ROP e che richiedono il trattamento.

Nel 2012 l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha pubblicato i dati sui tassi di nascita pretermine e sul numero di bambini prematuri nati in diverse regioni del mondo. Questa relazione conteneva tre principali risultati: la nascita precoce ha molte cause diverse e la prevenzione è impegnativa; la prematurità è la causa più comune della morte neonatale in molti Paesi, per un totale di ben 1 milione di neonati morti ogni anno a causa di complicanze dovute alla nascita pretermine; il numero di nascite pretermine è attualmente stimato in 15 milioni l'anno ed è in aumento.

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