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Molecola Di Micro RNA

 

La ricerca riguardante l'acquisizione delle difese immunitarie del corpo, una tecnica nota come immunoterapia adattativa, sta avanzando rapidamente. I biologi molecolari guidati da Leonid Pobezinsky e da sua moglie, la collaboratrice di ricerca Elena Pobezinskaya presso l'Università del Massachusetts Amherst, hanno pubblicato dei risultati che per la prima volta mostrano come una molecola di microRNA conosciuta come Lethal-7 o let-7 funge da centro di controllo molecolare. Essa dirige le funzioni dei linfociti T citotossici, mettendo un freno alle loro attività di uccisione delle cellule.

Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che quando i livelli di let-7 sono bassi o assenti, le cellule T del corpo possono potenzialmente trasformarsi in "super killer", come riferito da Pobezinsky. Questa scoperta è un progresso significativo nella ricerca circa l'attivazione delle difese immunitarie del corpo, una tecnica nota come immunoterapia adattativa, come detto. Per mezzo di essa si possono efficacemente attaccare gli agenti che causano malattie come il cancro invasivo e le infezioni croniche come l'HIV. I dettagli sono stati pubblicati sulla rivista ad accesso aperto eLife.

Pobezinsky ha spiegato: "Abbiamo il cancro perché le cellule T CD8 non sono sempre efficienti e il cancro le supera. Il nostro laboratorio analizza i meccanismi molecolari che regolano l'efficienza citotossica delle cellule T." Lui e i suoi colleghi ritengono di aver trovato il meccanismo di controllo in un piccolo frammento di microRNA, lungo solo 20 o 30 nucleotidi, che determina come le cellule T sono efficaci nel combattere le malattie.

"Questo è stato molto interessante perché quando i microRNA sono stati scoperti più di 20 anni fa, le persone pensavano che fossero un prodotto di degradazione dell'RNA, considerati frammenti usati, come la polvere; sono così piccoli che nessuno ha prestato loro attenzione. Ma da allora le persone hanno scoperto gradualmente ciò che realmente fanno. Il nostro lavoro continua."

Il gruppo di ricerca guidato da Pobezinskys include la sua studentessa e prima autrice Alexandria Wells, biologa molecolare presso l'UMass Amherst, Michele Markstein, che ha fornito l'analisi computazionale per identificare gli obiettivi let-7 e come regolare il genoma, nonché l'immunologo Raymond Welsh, uno specialista di cellule CD8 T citotossiche che ha fornito un modello virale per la sperimentazione di differenziazione in presenza di virus.

Pobezinsky sottolinea che normalmente codici RNA servono per formare proteine, ma i microRNA non lo fanno. Invece, questi piccoli frammenti di RNA trovati negli esseri umani e nei mammiferi hanno attività regolatoria su tutto il genoma. Inoltre, osserva: "Il microRNA specifico noto come Lethal 7 o let-7 è un RNA molto antico esistente nei primi eucarioti ed è stato conservato attraverso l'evoluzione. Gli esseri umani e gli animali hanno più geni che lo codificano anziché il solito; solo i geni più importanti vengono duplicati durante l'evoluzione."

Questa serie di esperimenti è stata attivata dall'osservazione che le cellule T producono molte molecole let-7 e, quando le cellule T sono nel loro stato inattivo senza presenza di patogeno, "le nostre cellule T sono piene di queste cellule let-7", come affermato da Pobezinsky. "Ma nel momento in cui vedono un antigene, improvvisamente i let-7 spariscono. Quindi la domanda è: che cosa regolano e perché hanno bisogno di scomparire?"

I ricercatori hanno ipotizzato che in presenza di molecole di let-7 microRNA, le cellule T sono silenziose, il che per l'organismo è una condizione sicura con il sistema immunitario inattivo. Ma quando viene rilevata una minaccia, scompaiono le molecole let-7, che consentono alle cellule T di diventare funzionalmente citotossiche e in grado di eliminare gli agenti patogeni, incluse le cellule tumorali.

Pobezinsky ha riferito: "La nostra ipotesi risulta essere corretta, infatti i microRNA funzionano come un freno sulle cellule T citotossiche quando non esiste un antigene, quindi quando siamo sani si riposano. Non appena sono attivate, le cellule T Iniziano a differenziarsi in linfociti T citotossici." Per uccidere gli invasori, le cellule T iniettano molecole tossiche o enzimi in un cancro o nelle cellule infette da virus, che iniziano l'apoptosi, ossia la morte cellulare programmata.

Negli esperimenti con tre gruppi di topi: controllo di tipo selvatico, topi geneticamente modificati per non avere let-7 e un altro gruppo progettato per avere una super abbondanza di let-7, i ricercatori hanno scoperto che l'assenza totale del let-7 ha provocato la differenziazione più forte delle cellule T allo stato killer. "Se tenete let-7, le cellule T non possono diventare citotossiche anche in presenza di tumori o virus", ha detto Pobezinsky. "Se non ne hai nessuna o quasi nessuna, la funzione è migliorata. Nessuno lo sapeva prima".

"Abbiamo anche capito il percorso molecolare utilizzando fattori di trascrizione che regolano la differenziazione delle cellule T, e questo ha confermato che il let-7 microRNA è il controllo più critico." I ricercatori ora sperano che ciò possa portare alla capacità di modulare le risposte immunitarie che sono regolate dalle cellule CD8, e stanno testando questo su modelli tumorali di topo per cercare di migliorare la risposta immunitaria contro i tumori utilizzando questa tecnica.

"Vorremmo sviluppare un modo per sopprimere o migliorare la risposta immunitaria", ha detto Pobezinsky. "Potremmo essere in grado di combinare questa tecnica con l'immunoterapia adattativa per migliorare la funzione immunitaria, quindi si potrebbero utilizzare le cellule T di una persona, trattarle in vitro, poi riportare le cellule T super killer per aumentare la loro risposta immunitaria. Può esserci una reale possibilità a partire da questa ricerca fondamentale, per avere un'applicazione immediata. Per noi è molto, molto soddisfacente fare qualcosa per la società."

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