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DNA E Istoni

 

Alcuni prodotti farmaceutici epigenetici hanno il potenziale per essere usati come antivirali ad ampio spettro, secondo uno studio riportato in un recente numero della rivista mBio. Lo studio ha dimostrato che gli inibitori della metiltransferasi dell'istone EZH2 / 1, che vengono utilizzati negli studi clinici del cancro, hanno attività contro una varietà di virus, fra cui il virus herpes simplex o HSV.

Molti virus a DNA, inclusi gli HSV, sono soggetti a regolazioni epigenetiche in cui l'infezione, la persistenza e la latenza sono determinate in parte dalla modulazione della cromatina associata ai genomi virali. Per un certo numero di anni, gli studiosi che lavorano nei laboratori di ricerca, fra cui il Dott. Thomas Kristie, ricercatore principale presso il laboratorio di Malattie Virali dell'Istituto Nazionale per le allergie e le malattie infettive, si sono concentrati sullo studio della regolazione epigenetica del virus HSV. Il virus colpisce una percentuale significativa della popolazione mondiale e l'infezione primaria e la successiva riattivazione ricorrente possono portare a malattie che vanno da lievi lesioni a gravi danni oculari o neurologici.

Il Dott. Kristie ha affermato: "Siamo da tempo interessati alla regolazione dei geni immediati o IE del virus dell'herpes simplex che è la prima serie di geni virali da esprimere nell'infezione. Le proteine codificate da questi geni sono regolatori molto importanti e, una volta espressi, promuovono l'infezione litica e la riattivazione dalla latenza."

EZH2 / 1 sono enzimi N-metiltransferasi di istone-lisina che sono repressori epigenetici che sopprimono la trascrizione genica attraverso la propagazione di domini di cromatina arricchiti con il repressivo H3K27me3. Attualmente, sono stati sviluppati e valutati più inibitori EZH2 / 1 negli studi clinici del cancro. Il Dott. Kristie ha riferito: "Alcuni tumori specifici si basano su mutazioni di 'gain of function' (guadagno di funzione) in EZH 2. Inoltre, è stato proposto che in alcuni tumori questi enzimi reprimano dei farmaci anti-oncogeni ed il trattamento con inibitori EZH2 / 1 potrebbe provocare la re-espressione di questi anti-oncogeni."

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno valutato l'impatto di una serie di questi inibitori EZH2 / 1 sui virus HSV. Dato che EZH2 / EZH1 è implicato nella repressione dell'espressione genica degli herpes virus, i ricercatori si aspettavano di vedere l'induzione dell'espressione genica virale. Tuttavia, hanno trovato invece che gli inibitori hanno portato a ridurre l'espressione del gene HSV e l'infezione litica in vitro e in vivo. "Questi inibitori hanno soppresso l'espressione virale di IE del virus e la replicazione litica nella coltura, ed hanno anche soppresso l'infezione in vivo in un sistema di modelli di topo, promuovendo il reclutamento di cellule immunitarie ospitanti nei siti di infezione." Le analisi del trascrittoma hanno rivelato che i farmaci hanno indotto un certo numero di vie antivirali e di stress che potrebbero rappresentare l'attività antivirale di questi composti. Questi risultati sono coerenti con quelli provenienti da altri studi, in cui il trattamento delle linee di cellule tumorali con questi inibitori ha migliorato l'espressione di alcuni geni sensibili all'interferone, incluse le citochine.

"Precedenti studi indicavano che questo complesso reprimerebbe l'infezione da HSV. Tuttavia, ciò che è era inaspettato è che il trattamento con inibitori EZH2 / 1 ha aumentato l'attività anti-virale cellulare, e questo è stato dominante per la perdita di repressione diretta del genoma virale da questo complesso enzimatico." I ricercatori hanno anche scoperto che il trattamento dei gangli sensoriali del topo, che sono stati infettati da HSV in maniera latente, ha determinato una maggiore reazione immunitaria nei gangli correlati con la ridotta riattivazione virale dalla latenza.

Ulteriori esperimenti hanno mostrato gli effetti antivirali degli inibitori EZH2 / 1 estesi ad altri virus a DNA, fra cui il citomegalovirus umano, l'adenovirus-5 e il virus a RNA Zika non correlato. Il Dott. Kristie ipotizza che gli inibitori EZH2 / EZH1 possano essere usati per aumentare l'immunità innata di un individuo per quanto riguarda i virus emergenti o i virus resistenti ai farmaci. "Per i virus emergenti per i quali non esistono trattamenti immediati, questo può essere un qualcosa che potrebbe essere utilizzato per aumentare l'immunità innata di un individuo. Questo potrebbe anche essere un modo nuovo per curare le infezioni aumentando la capacità della cellula infetta di combattere il virus. Molti virus, come gli herpes virus, hanno meccanismi per aggirare le risposte immunitarie cellulari. Ciò che ci ha colpito è che questi virus non erano in grado di sfuggire alla soppressione mediata da questi inibitori."

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