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Globuli Rossi

 

I modelli per computer sviluppati dai matematici della Brown University mostrano nuovi dettagli su ciò che accade all'interno di una cellula rossa del sangue o globulo rosso colpito dalla malattia delle cellule falciformi o anemia falciforme, patologia definita anche come "anemia drepanocitica". I ricercatori hanno affermato di sperare che i loro modelli, descritti in un articolo pubblicato sul Biophysical Journal, possano aiutare a valutare le strategie farmaceutiche per combattere questo disturbo genetico del sangue, che colpisce milioni di persone in tutto il mondo.

La malattia delle cellule falciformi colpisce l'emoglobina, la macromolecola all'interno dei globuli rossi responsabile del trasporto dell'ossigeno. Nei globuli rossi normali, l'emoglobina è distribuita uniformemente in tutta la cellula. Nei globuli rossi malati, l'emoglobina mutata può polimerizzare quando è priva di ossigeno, assemblandosi in lunghe fibre polimeriche che spingono contro le membrane delle cellule, dandole una forma a falce, quindi errata. Le cellule rigide e dalla forma errata possono bloccare piccoli capillari in tutto il corpo, portando a dolorosi episodi noti come crisi falciformi.

Lu Lu, studentessa presso la Brown Division of Applied Mathematics e autrice principale dello studio, ha affermato: "L'obiettivo del nostro lavoro è quello di modellare sia queste fibre di emoglobina falciformi sia le forme meccaniche di quelle fibre. Ci sono stati modelli separati per ciascuna di queste cose, sviluppati individualmente da noi, ma ora il nostro lavoro porta ad un unico modello completo."

Il modello utilizza dati biomeccanici particolareggiati su come le molecole di emoglobina falciforme si comportano e si legano fra loro per simulare l'assemblaggio di una fibra polimerica. Prima di questo lavoro, il problema era che quando la fibra cresce, aumenta anche la quantità di dati che il modello deve affrontare. La modellazione di un'intera fibra di polimero a scala cellulare utilizzando i dettagli di ciascuna molecola era semplicemente troppo costoso.

George Karniadakis, professore di matematica applicata presso la Brown University e autore senior del documento, ha affermato: "Anche i supercomputer più veloci del mondo non sarebbero in grado di gestirlo. Ci sono troppi eventi e non c'è modo di catturarli in modo computazionale. È questo che siamo riusciti a superare con questo lavoro."

La soluzione dei ricercatori è stata quella di applicare ciò che chiamano un sistema di risoluzione adattativa mesoscopica o MARS. Il modello MARS calcola le dinamiche dettagliate di ogni singola molecola di emoglobina solo all'estremità delle fibre polimeriche, in cui vengono reclutate nuove molecole nella fibra. Una volta stabiliti quattro strati di fibra, il modello compone automaticamente la risoluzione alla quale rappresenta quella sezione. Il modello conserva le informazioni importanti su come la fibra si comporta meccanicamente, ma non analizza i dettagli sottili di ogni molecola costituente. Un paragone può essere fatto con la formazione della struttura tridimensionale quaternaria delle proteine, che se si assemblassero "a caso" impiegherebbero un tempo superiore a quello che molti considerano l'età dell'universo, mentre invece lo fanno in circa un secondo.

"Eliminando i particolari sottili di cui non abbiamo bisogno, sviluppiamo un modello che possa simulare tutto questo processo e gli effetti su una cellula del sangue", ha detto Karniadakis. Utilizzando le nuove simulazioni MARS, i ricercatori hanno potuto mostrare come diverse configurazioni di fibre polimeriche crescenti siano in grado di produrre cellule con forme diverse. Anche se la malattia prende il suo nome dal fatto che molti globuli rossi assumono una forma a falce, ci sono in realtà una varietà di forme cellule anomale presenti. Questo nuovo approccio di modellazione ha mostrato nuovi dettagli su come le diverse strutture di fibra all'interno della cellula producono forme diverse di cellule. "Siamo in grado di produrre un profilo di polimerizzazione per ciascuno dei tipi di cellule associati alla malattia", ha detto Karniadakis. "Ora l'obiettivo è quello di utilizzare questi modelli per cercare modi per prevenire l'insorgenza della malattia".

C'è solo un farmaco sul mercato, approvato dalla FDA, per il trattamento delle cellule falciformi, ha detto Karniadakis. Questo farmaco, chiamato hydroxyurea, è pensato per funzionare aumentando la quantità di emoglobina fetale, il tipo di emoglobina che hanno i neonati, nel sangue di un paziente. L'emoglobina fetale è resistente alla polimerizzazione e, se presente in quantità sufficiente, si pensa che disturbi la polimerizzazione dell'emoglobina dei globuli rossi falciformi.

Utilizzando questi nuovi modelli, Karniadakis e i suoi colleghi possono ora eseguire simulazioni al computer che includono l'emoglobina fetale. Queste simulazioni potrebbero contribuire a confermare che l'emoglobina fetale interrompe la polimerizzazione, oltre a contribuire a stabilire la quantità di emoglobina fetale necessaria. Questo potrebbe aiutare a stabilire delle linee guida per ottenere il dosaggio migliore o per sviluppare farmaci nuovi e più efficaci, dicono i ricercatori. "I modelli ci danno un modo per fare i test preliminari su nuovi approcci, al fine di fermare questa malattia", ha detto Karniadakis. "Ora che possiamo simulare l'intero processo di polimerizzazione, pensiamo che i modelli saranno molto più utili".

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