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Cuore Umano

 

Un cuore umano sano batte circa due miliardi di volte nel corso della vita di una persona, grazie all'interazione di oltre 10.000 proteine. I ricercatori del Max Planck Institute of Biochemistry o MPIB e del German Heart Center dell'Università Tecnica di Monaco o TUM hanno ora determinato quale e quante proteine singole sono presenti in ogni tipo di cellula che si trova nel cuore. In tal modo, hanno compilato il primo atlante del cuore umano sano, noto come proteoma cardiaco. L'atlante renderà più facile identificare le differenze fra i cuori sani e quelli malati in futuro.

Le proteine possono essere considerate come le "macchine molecolari" o "macromolecolari" delle cellule, le quali svolgono una serie di funzioni. Sono prodotte dalle cellule in base a progetti memorizzati nel DNA. I cambiamenti che si verificano a livello del DNA o delle proteine possono portare a disturbi. Affinché tali cambiamenti siano riconosciuti come cause alla base delle malattie cardiache, è importante sapere con precisione quali proteine sono presenti nel cuore sano e in quali quantità.

Il primo atlante proteico del cuore è stato recentemente pubblicato su "Nature Communications" da un gruppo di ricerca di Monaco. Gli scienziati hanno determinato il profilo proteico delle cellule in tutte le regioni del cuore, come le valvole cardiache, le camere cardiache ed i vasi sanguigni maggiori. Inoltre, hanno studiato la composizione proteica di tre diversi tipi di cellule del cuore: i fibroblasti cardiaci, le cellule muscolari lisce e le cellule endoteliali. In questo modo, i ricercatori sono stati in grado di mappare la distribuzione delle proteine delle varie regioni del cuore. Usando la spettrometria di massa, hanno identificato quasi 11.000 diverse proteine in tutto il cuore.

Precedenti studi si erano concentrati soprattutto sui singoli tipi di cellule, oppure avevano utilizzato tessuti provenienti da cuori malati. "Questo approccio ha due problemi", ha affermato Sophia Doll del MPIB e autrice principale dello studio. "In primo luogo, i risultati non fornivano un quadro completo del cuore in tutte le sue regioni e tessuti e, in secondo luogo, spesso mancavano dati comparativi con i cuori sani. Il nostro studio ha eliminato entrambi i problemi. Ora i dati possono essere utilizzati come riferimento per studi futuri. Guardando l'atlante proteico del cuore umano, puoi vedere che tutti i cuori sani funzionano in modo molto simile: abbiamo misurato composizioni proteiche simili in tutte le regioni con poche differenze fra loro. Siamo anche stati sorpresi di scoprire che le metà destra e sinistra del cuore sono simili, nonostante abbiano funzioni abbastanza diverse: la metà destra pompa sangue povero di ossigeno ai polmoni, mentre la metà sinistra pompa sangue ricco di ossigeno dai polmoni al corpo."

Nella fase successiva, il team ha voluto verificare se i dati provenienti dai cuori sani potessero servire da controllo per rilevare i cambiamenti nei cuori malati. Hanno confrontato i loro valori con i proteomi cardiaci di pazienti affetti da fibrillazione atriale, un disturbo del ritmo molto comune del cuore. I risultati hanno fornito indizi iniziali sulla causa della malattia. Il tessuto dei cuori malati era molto diverso per quanto riguarda le proteine responsabili della fornitura di energia alle cellule. Il confronto ha portato ad un'altra scoperta interessante: sebbene le proteine coinvolte nel metabolismo energetico siano state modificate in tutti i pazienti, questi cambiamenti sono diversi fra gli individui. "Questi risultati ci mostrano quanto sia importante la medicina personalizzata: sebbene tutti i pazienti presentassero sintomi molto simili, dai dati emerge che una diversa disfunzione molecolare era responsabile di ciascun caso: abbiamo bisogno di imparare a riconoscere e a trattare tali differenze individuali, specialmente nella medicina cardiaca", ha affermato il professore di medicina aggiunto Dott. Markus Krane, vicedirettore del dipartimento di chirurgia cardiovascolare del German Heart Center di Monaco di Baviera.

Insieme ai suoi colleghi del Dipartimento di Chirurgia Cardiovascolare, il cui direttore è il Prof. Rüdiger Lange, Markus Krane ha raccolto più di 150 campioni di tessuti da oltre 60 operazioni cardiache e campioni forensi. Utilizzando metodi elaborati di coltura cellulare, i ricercatori sono stati in grado di estrarre i vari tipi di cellule. Questa grande quantità di materiale cardiaco è stato un fattore cruciale per studiare le regioni del cuore in modo così preciso. Il Prof. Matthias Mann, responsabile del Gruppo di trasduzione della proteomica e del segnale presso la MPIB, e il suo team, hanno effettuato ampie misurazioni spettrometriche di massa. Grazie ai progressi nella spettrometria di massa e nell'elaborazione dei campioni, i ricercatori stanno aprendo la strada alla medicina personalizzata. Il team del MPIB attribuisce grande importanza ai metodi analitici precisi, ripetibili e veloci. Hanno migliorato le tecniche di misurazione, per cui ora è possibile determinare la composizione proteica di un'intera regione del cuore in meno di due giorni, due volte più velocemente di prima. Ciò è cruciale, soprattutto per il potenziale utilizzo sui pazienti.

La funzione principale del cuore è pompare il sangue e sostenere la pressione sanguigna necessaria per un'adeguata circolazione. Il cuore è costituito da una forma specializzata di muscolo striato, rappresentato dai cardiomiociti come tipo di cellula principale. Per quanto riguarda altri studi in materia, sono da considerare anche le seguenti informazioni. L'analisi del trascrittoma mostra che il 63% di tutte le proteine umane sono espresse nel cuore, e che 201 di questi geni mostrano un'espressione elevata nel cuore rispetto ad altri tipi di organo e tessuto. Un'analisi dei geni con espressione elevata nel cuore ha rivelato che la maggior parte delle proteine corrispondenti sono espresse nel citoplasma, in diverse regioni dei sarcomeri, con funzioni correlate alla contrazione muscolare, al trasporto di ioni e all'attività di ATPasi.

Un'analisi dei livelli di espressione di ciascun gene consente di calcolare il relativo pool di mRNA per ciascuna delle categorie. L'analisi mostra che l'82% delle molecole di mRNA derivate dal tessuto cardiaco corrisponde ai geni originari e che solo il 13% del pool di mRNA corrisponde ai geni classificati come "cuore arricchito", ossia arricchito di gruppo o potenziato. Pertanto, la maggior parte dell'attività trascrizionale nel cuore si riferisce alle proteine con presunte funzioni di pulizia, come rilevato in tutti i tessuti e le cellule analizzati in varie ricerche.

L'analisi basata su Gene Ontology di tutti i 201 geni identificati come "heart enriched", gruppo arricchito o heart enhanced indica una sovrarappresentazione di proteine associate a processi come la regolazione della contrazione, la frequenza del battito cardiaco, il trasporto di ioni, le attività di ATPasi e lo sviluppo del cuore. Le funzioni più comuni di queste proteine sono la regolazione dell'attività dei canali, come i canali ionici ligando-dipendenti e voltaggio-dipendenti, ed il legame di proteine come l'actina, la miosina, la tropomiosina e la troponina.

L'analisi approfondita dei geni più attivi del cuore, utilizzando il profilo proteico basato su anticorpi, ha permesso di visualizzare gli schemi di espressione di queste proteine in diversi compartimenti funzionali, fra cui le proteine legate alla contrazione o all'omeostasi e alla rigenerazione, nonché le proteine espresse in modo selettivo in dischi intercalati. Per consentire il battito continuo e il lungo periodo di contrazione, il muscolo cardiaco è diverso dal muscolo scheletrico. Entrambi sono "striati", ma diversi. Di conseguenza, diverse proteine correlate alla contrazione sono espresse solo nel cuore. Le proteine strutturali primarie presenti nei miociti cardiaci, legate alla contrazione, sono la miosina e i filamenti di actina, che formano un modello striato che può essere osservato nella microscopia elettronica. Un'altra famiglia di proteine correlata alla contrazione muscolare è la famiglia della troponina, che regola il legame della miosina con l'actina attraverso le differenze di conformazione dipendenti dalla concentrazione di ioni calcio nelle cellule. Esempi di membri delle famiglie di miosina, actina e troponina espresse unicamente nel muscolo cardiaco comprendono MYH6, ACTC1 e TNNI3.

Al fine di mantenere livelli equilibrati di varie sostanze nel corpo, il cuore svolge un ruolo importante nell'omeostasi. Uno di questi esempi è il peptide natriuretico atriale NPPA, che controlla il volume del fluido extracellulare e l'omeostasi dell'elettrolito. Si ritiene che le mutazioni dell'NPPA siano responsabili dello sviluppo della fibrillazione atriale o aritmia. Un esempio di proteina suggerita per svolgere un ruolo nella rigenerazione e nella riparazione del cuore è la proteina NES delle cellule neurali, coinvolta nello sviluppo del cervello e degli occhi, ma anche implicata nella vascolarizzazione riparativa in seguito a infarto miocardico. Il NES è marcatamente macchiato nelle cellule endoteliali.

Una caratteristica unica del muscolo cardiaco è la presenza dei dischi intercalati, definiti come le connessioni fra due cardiomiociti adiacenti. I dischi intercalati aiutano contemporaneamente la contrazione di più cardiomiociti come unità, necessaria per una corretta funzione cardiaca. Esempi di tre proteine distintamente espresse nei dischi intercalati sono ATP1A3, CDH2 e PKP2, coinvolte in funzioni correlate allo scambio ionico attraverso la membrana plasmatica, all'adesione cellulare e alle giunzioni cellulari, rispettivamente. Ci sono 92 geni arricchiti di gruppo espressi nel cuore. I geni arricchiti di gruppo sono definiti come geni che mostrano un livello mediamente 5 volte superiore di espressione di mRNA in un gruppo di 2 - 7 tessuti, incluso il cuore, rispetto a tutti gli altri tessuti.

Per illustrare la relazione del cuore con altri tipi di tessuto, è stato generato un diagramma di rete che mostra il numero di geni comunemente espressi fra diversi tipi di tessuto. Il cuore condivide il maggior numero di geni con il muscolo scheletrico, e si pensa che questo sia dovuto al fatto che sia che il muscolo cardiaco sia quello scheletrico sono composti da muscoli striati, che condividono caratteristiche simili. Due esempi di proteine con espressione condivisa nel cuore e nei muscoli scheletrici sono MYH7 e LDB3. La MYH7 è correlata alla contrazione e ha mostrato l'espressione differenziale fra fibre muscolari lente (tipo I) e veloci (tipo II). La LDB3 è coinvolta nell'organizzazione del sarcomero e distintamente espressa in dischi Z.

Il cuore è un muscolo coordinato collegato al sistema vascolare e specializzato nel pompare il sangue attraverso il corpo. Il ruolo del sistema cardiovascolare è quello di trasportare ossigeno e sostanze nutritive alle cellule e di rimuovere il biossido di carbonio e i prodotti di scarto metabolici dal corpo. Il cuore è composto da due atri e da due ventricoli. Il sangue disossigenato proveniente dal corpo viene pompato nell'atrio destro, passa attraverso la valvola tricuspide nel ventricolo destro, quindi va ai polmoni dove il sangue viene ossigenato e il biossido di carbonio viene rilasciato. Il sangue ossigenato ritorna all'atrio sinistro e da lì il sangue si sposta nel ventricolo sinistro, attraverso la valvola bicuspide e viene espulso nel corpo attraverso l'aorta. Il cuore è quindi separato in due parti, che sono divise dal setto atrioventricolare. I lati sinistro e destro sono coordinati in modo tale che i due atri si contraggano simultaneamente e i due ventricoli si contraggono contemporaneamente. Questo è controllato da un proprio sistema di segnalazione elettrica del cuore. Il nodo senoatriale o SA genera impulsi elettrici che impostano la velocità della contrazione. I segnali dal nodo SA passano anche attraverso un altro nodo, il nodo atrioventricolare, che ritarda i segnali per garantire che gli atri si svuotino completamente prima che i ventricoli si contraggano.

Il muscolo cardiaco è altamente vascolarizzato e sotto controllo nervoso, per la regolazione del ritmo dei battiti cardiaci. I muscoli cardiaco e scheletrico sono entrambi composti da tessuto muscolare striato che forma fibre muscolari parallele, ma a differenza dei muscoli scheletrici che sono costituiti da fibre lineari parallele, le cellule del muscolo cardiaco o cardiomiociti sono disposte in fibre che presentano strisce trasversali formate alternando segmenti di filamenti di proteine spesse e sottili.

Il principale tipo di cellula nel cuore è per l'appunto rappresentato dai cardiomiociti, che di solito contengono uno o due nuclei e sono ricchi di mitocondri, data l'elevata rischiesta di energia. Sono disposti in unità ripetute denominate sarcomeri, che contengono miosina e proteine di actina. Se osservata al microscopio, questa disposizione altamente strutturata di sarcomeri appare sotto forma di bande A scure di filamenti spessi e bande I sottili di filamenti sottili. I dischi Z sono situati alle estremità di ciascun sarcomero, fra le bande I e appaiono come linee scure. Un'altra caratteristica tipica del muscolo cardiaco, rispetto al muscolo scheletrico, è rappresentata dalle bande scure, note come dischi intercalati, fra miociti dove le membrane delle cellule adiacenti sono situate strettamente insieme. Oltre alle fibre muscolari, il miocardio comprende anche strisce di tessuto connettivo e bracciali di tessuto adiposo che circondano i vasi più piccoli. Il tessuto muscolare cardiaco viene vascolarizzato attraverso le arterie coronarie che si diramano in piccoli vasi, i quali terminano in una fitta rete di capillari che corre fra le fibre.

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