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Un gruppo di ricercatori ha identificato il possibile percorso biologico per riavviare il sistema immunitario in seguito ad un trapianto di midollo osseo. Questa ricerca ha mostrato la modalità con cui una macromolecola della superficie cellulare, il recettore Lymphotoxin ß, controlla l'ingresso delle cellule T nel timo. Tale scoperta offre l'opportunità di comprendere perché i pazienti oncologici sottoposti a trapianto di midollo osseo sono lenti a recuperare il loro sistema immunitario. Lo studio, pubblicato sul Journal of Immunology, ha utilizzato dei modelli di topo per rivelare un meccanismo in vivo che i ricercatori ritengono potrebbe rappresentare anche un nuovo percorso per l'obiettivo immunoterapeutico, al fine di supportare i pazienti dopo il trapianto.

Il timo è un organo che si trova di fronte al cuore e dietro lo sterno, il quale importa i precursori delle cellule T dal midollo osseo e supporta il loro sviluppo in cellule T mature che combattono le malattie. Le cellule T sono delle cellule bianche del sangue che sono spesso le ultime a recuperare nei pazienti oncologici che ricevono trapianti di midollo osseo. Anche se c'è stata la guarigione dal tumore, i pazienti vengono spesso lasciati con un sistema immunitario compromesso che può richiedere anni per riprendersi. Il team di Birmingham, supportato da collaboratori statunitensi che lavorano presso lo Sanford Burnham Medical Research Institute e presso The Trudeau Institute, ha scoperto che il recettore Lymphotoxin ß è necessario per consentire l'ingresso dei progenitori delle cellule T nel timo, sia in uno stato sano, sia durante il recupero del sistema immunitario dopo un trapianto di midollo osseo.

Anatomia Osso E Midollo Osseo

 

Significativamente, il team ha anche scoperto che la stimolazione anticorpale del recettore Lymphotoxin ß nei modelli murini ha migliorato il recupero del timo iniziale, aumentando il numero di cellule T derivate dal trapianto. Il Prof. Graham Anderson dell'Università di Birmingham ha spiegato: "Il timo è spesso un organo ignorato, ma svolge un ruolo cruciale nel mantenere un sistema immunitario efficiente. Dopo un trapianto, i progenitori delle cellule T derivanti dal trapianto di midollo osseo possono avere delle difficoltà ad entrare nel timo, come se la porta del timo fosse chiusa, ed i regolatori molecolari possono 'aprire la porta' e consentire a queste cellule di entrare e maturare. Questo potrebbe essere un mezzo per aiutare a riavviare il sistema immunitario."

Beth Lucas, anch'egli un ricercatore che lavora presso l'Università di Birmingham, ha aggiunto: "Questo è solo un pezzo del puzzle, potrebbero esserci degli effetti negativi nell'aprire la porta del timo, ma identificare un percorso che regola questo processo è un passo significativo." In seguito a questi risultati positivi, il team ha inteso di passare a campioni in vitro di timo umano per esaminare il ruolo che il recettore Lymphotoxin b potrebbe svolgere nella regolazione della funzione del timo nell'uomo.

Le fonti di cellule staminali utilizzate per il trattamento dell'insufficienza del midollo osseo varia da Paese a Paese. Il Dott. Ayami Yoshimi dell'Università di Friburgo, in Germania, ed i suoi colleghi, hanno esaminato l'uso delle cellule staminali del sangue periferico e del midollo osseo come fonti di cellule staminali per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche in pazienti con insufficienza midollare a livello mondiale ed i fattori associati all'uso di ciascuna fonte di cellule staminali. Quest'altro studio è stato pubblicato su JAMA. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche o HSCT è un'opzione terapeutica per molti pazienti con insufficienza midollare. Il midollo osseo era inizialmente l'unica fonte di cellule staminali disponibile fino agli anni '90, quando iniziarono ad essere utilizzate le cellule staminali del sangue periferico o PBSC e il sangue del cordone ombelicale. Attualmente, le PBSC rappresentano la principale fonte di cellule staminali, a causa di un più veloce attecchimento e della facilità di raccolta, nonostante un più alto tasso di malattia del trapianto contro l'ospite e tassi di sopravvivenza più bassi nei pazienti con disturbi non maligni. Al momento, il midollo osseo è raccomandato per l'HSCT in pazienti con insufficienza midollare.

I ricercatori hanno utilizzato dei dati provenienti da indagini HSCT retrospettive dalla Rete Mondiale per il Trapianto di Sangue e Midollo. Organizzazioni internazionali e regionali raccolgono annualmente il numero di trapianti per malattia, per tipo di donatore e per fonte di cellule staminali da Paesi noti appartenenti all'Organizzazione Mondiale della Sanità. La maggior parte dei dati proviene da registri di trapianti. Fra i 194 Stati membri dell'OMS, 84 hanno eseguito HSCT e 74 hanno riferito almeno 1 HSCT nel 2009 e fino al 2010. Fra i 114.217 HSCT segnalati da 1.482 trapianti, 3.282 trapianti allogenici (ricezione di cellule staminali da un altro individuo) sono stati eseguiti per insufficienza midollare. Il tipo di donatore e la fonte di cellule staminali differivano fra le regioni. Di questi HSCT, le fonti di cellule staminali erano il midollo osseo (54%), il PBSC (41%) ed il sangue cordonale (5%).

Il midollo osseo è stato utilizzato più comunemente nelle Americhe (75%) e in Europa (60%), ma non nella regione del Mediterraneo Orientale e in Africa (46%) e nella regione Asia-Pacifico (41%, escluso il Giappone, 19%). L'uso del midollo osseo è aumentato dal 20% nei Paesi con reddito medio-basso al 50% di quelli con redditi medio-alti, fino al 64% nelle Nazioni con redditi alti. Il reddito nazionale lordo pro capite e la fonte di cellule staminali hanno mostrato di avere un'associazione debole ma significativa. Gli autori hanno scritto che il PBSC è ancora utilizzato, nonostante gli svantaggi nei pazienti con insufficienza midollare, molto probabilmente perché i centri ottengono regolarmente PBSC per altre indicazioni, ed i separatori cellulari sono disponibili presso qualsiasi centro trapianti. Hanno scritto: "Queste cellule sono associate a un rapido attecchimento, un vantaggio in termini di riduzione dei costi. Al contrario, la raccolta di midollo osseo richiede medici addestrati, attrezzature specifiche ed ospedalizzazione del donatore. Le correlazioni con il reddito nazionale lordo pro capite supportano l'ipotesi che a breve termine le considerazioni sono importanti. Le organizzazioni e le autorità nazionali e internazionali di trapianto dovrebbero promuovere centri di raccolta del midollo osseo accreditati a livello regionale per pazienti con disturbi non maligni, e fornire risorse per stabilire tali infrastrutture. I registri di donatori non collegati dovrebbero fornire informazioni sulla necessità di donazione di midollo osseo per pazienti con insufficienza midollare."

 

Cellule Staminali Ematopoietiche

 

Altri studiosi hanno notato dei risultati migliori associati al trapianto di cellule staminali per i bambini con leucemia cronica grave. I ricercatori della Divisione di Ematologia, Oncologia e Trapianto di sangue e midollo presso il Children's Hospital di Los Angeles hanno ottenuto dei risultati notevolmente migliorati nell'utilizzo del trapianto di cellule staminali per trattare pazienti con una forma grave ma molto rara di cancro cronico del sangue, denominata leucemia mielomonocitica giovanile o JMML. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche o HSCT comporta il trapianto di cellule staminali da un donatore, che possono essere ottenute dal midollo osseo, dal sangue periferico o dal sangue del cordone ombelicale. Il sistema immunitario del ricevente viene solitamente distrutto con radiazioni o chemioterapia prima del trapianto. Si tratta dell'unica cura segnalata per la JMML, tuttavia i migliori risultati della terapia hanno dimostrato che solo metà dei pazienti può essere curata per la malattia. Secondo i ricercatori, non esiste attualmente un regime di condizionamento standard per i bambini con JMML sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Lo studio del CHLA, guidato da , ha esaminato i bambini con JMML sottoposti a trapianto presso il Children's Hospital di Los Angeles. Tutti i pazienti erano vivi e in remissione clinica. Hisham Abdel-Azim ha affermato: "La mancanza di mortalità legata al trapianto nel gruppo di bambini che abbiamo studiato presso il Children's Center for Cancer and Blood Diseases di CHLA suggerisce che l'associazione farmacologica BUMEL (Busulfan e Melfalan per via endovenosa) può rappresentare un regime di chemioterapia ad alte dosi di successo con HSCT. È anche possibile che la somministrazione di chemioterapia a dosi convenzionali, prima del trapianto, in pazienti con malattia più progressiva, possa aver contribuito al miglioramento dei risultati." Ha aggiunto che un processo clinico di follow-up è garantito per confermare questi risultati promettenti, che sono stati pubblicati sulla rivista Blood.

I ricercatori dell'Università della California, a Santa Cruz, hanno identificato una molecola chiave per stabilire le cellule staminali del sangue nella loro nicchia all'interno del midollo osseo. I risultati, riportati su Stem Cell, potrebbero portare a miglioramenti della sicurezza e dell'efficienza dei trapianti di midollo osseo. I trapianti di midollo osseo sono un tipo di terapia con cellule staminali utilizzata per il trattamento di tumori quali il linfoma, la leucemia ed altre malattie correlate al sangue. In un trapianto di midollo osseo, i "principi attivi" sono cellule staminali ematopoietiche, che vivono nel midollo osseo ed originano tutti i diversi tipi di cellule del sangue mature. Questo studio ha mostrato che le cellule staminali ematopoietiche utilizzano una molecola chiamata Robo4 per ancorarsi al midollo osseo.

La Dott.ssa Camilla Forsberg, professoressa assistente di ingegneria biomolecolare presso la Baskin School of Engineering della UC Santa Cruz, ha affermato: "Robo4 è una molecola rara che si trova solo nelle cellule staminali ematopoietiche e nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni." Dopo un precedente lavoro nel suo laboratorio, Forsberg ha dimostrato che Robo4 è specifica per le cellule staminali ematopoietiche, così ha deciso di scoprire come funziona. La scoperta riguardante il fatto che le cellule hanno bisogno della molecola Robo4 per rimanere nel midollo osseo ha potenziali implicazioni terapeutiche. Un'alternativa sempre più comune ai tradizionali trapianti di midollo osseo (che richiedono l'anestesia per l'estrazione del midollo osseo) comporta la raccolta di cellule staminali ematopoietiche dal sangue. Sono necessarie ripetute iniezioni di farmaci per far sì che le cellule staminali lascino il midollo osseo ed entrino nel flusso sanguigno in modo che possano essere raccolte con un prelievo di sangue. Un farmaco che blocca Robo4 potrebbe essere un modo più sicuro e più efficace per farlo, ha dichiarato Forsberg, che ha aggiunto: "Se possiamo ottenere un'inibizione specifica ed efficiente di Robo4, potremmo essere in grado di mobilizzare le cellule staminali ematopoietiche nel sangue in modo più efficiente. Ci stiamo già lavorando nella seconda fase del progetto."

Robo4 agisce come una molecola di adesione, interagendo con altri componenti del midollo osseo per legare le cellule staminali nella loro nicchia appropriata. Il laboratorio di Forsberg sta cercando di scoprire quali molecole si legano a Robo4, il che potrebbe portare a una migliore comprensione di quella nicchia. Anche se altri tipi di cellule staminali vengono abitualmente coltivati in piastre di Petri, le cellule staminali ematopoietiche sono molto difficili da coltivare in laboratorio. Sembrano richiedere che l'ambiente del midollo osseo funzioni correttamente, e la ricerca di Forsberg potrebbe consentire ai ricercatori di ricreare quell'ambiente in una capsula di Petri. Altre molecole oltre a Robo4 sono anche note per essere coinvolte nel guidare la localizzazione delle cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo. I risultati di Forsberg indicano che una di queste, chiamata Cxcr4, agisce insieme a Robo4 per trattenere le cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo. Tuttavia, le due molecole sembrano agire attraverso diversi meccanismi molecolari. L'inibizione di entrambe le molecole potrebbe essere il modo migliore per ottenere una mobilizzazione efficiente delle cellule staminali ematopoietiche, ha detto Forsberg.

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