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Epilessia

 

Le crisi improvvise e ricorrenti, come i disturbi causati dall'astinenza e quelli provocati dall'epilessia, sono associati all'ipereccitabilità patologica dei neuroni del cervello. Purtroppo, ci sono limitati trattamenti disponibili che possono impedire questa ipereccitabilità. Tuttavia, gli studiosi dell'Università di Alabama a Birmingham hanno scoperto che inducendo un'alterazione biochimica nelle proteine del cervello tramite il supplemento dietetico di glucosamina, sono stati in grado di smorzare rapidamente l'ipereccitabilità patologica nei modelli di topi e ratti.

Questi risultati rappresentano un target terapeutico potenzialmente nuovo per il trattamento dei disordini di crisi e mostrano la necessità di comprendere meglio la fisiologia sottostante a questi cambiamenti dei circuiti neurali e del cervello. Le proteine sono i cavalli da lavoro delle cellule viventi, e le loro attività sono regolate strettamente e rapidamente in risposta alle mutevoli condizioni ambientali ed interne. L'aggiunta o la rimozione di un gruppo di fosforile nelle proteine è un noto regolatore per molte di esse, e si stima che le proteine umane possano avere ben 230.000 siti per la fosforilazione. La glucosamina è uno zucchero amino e un precursore prominente nella sintesi biochimica delle proteine e dei lipidi glicosilati. La glucosamina fa parte della struttura dei chitosano polisaccaridi e della chitina, che compongono gli esoscheletri di crostacei e altri artropodi, così come le pareti delle cellule dei funghi e di molti organismi superiori. La glucosamina è uno dei monosaccaridi più abbondanti. Viene prodotta commercialmente tramite idrolisi degli esoscheletri di crostacei o, meno comunemente, mediante fermentazione del grano. Le prove dell'efficacia dei supplementi di glucosamina sono di vario tipo e spesso non concordi.

Una regolazione meno conosciuta deriva dall'aggiunta o dalla rimozione della N-acetilglucosamina alle proteine, di solito controllata dal glucosio, il carburante primario per i neuroni. Alcuni anni fa, il neuroscienziato Lori McMahon, professore di biologia, ha scoperto con il suo collega John Chatham, professore di patologia e fisiologo cardiaco, che le cellule cerebrali hanno le seconde più alte quantità di proteine con N-acetilglucosamina o O-GlcNAcylation del corpo. O-GlcNAcylation consiste nell'l'attaccamento di gruppi N-acetilglucosamina (O-GlcNAc) O-legati alle proteine citoplasmatiche, nucleari e mitocondriali, ed è una modifica post-traslatoria che regola i processi cellulari fondamentali nei metazoi. Una singola coppia di enzimi, O-GlcNAc transferasi o OGT e O-GlcNAcase o OGA, controlla il ciclo dinamico di questa modifica della proteina in modo nutriente e stress-responsabile. Gli ultimi anni hanno visto notevoli progressi nella comprensione dell'O-GlcNAcylation a livelli che vanno dalla biologia strutturale e molecolare alla segnalazione cellulare, alla regolazione genetica, alla fisiologia ed alle malattie. Nuovi meccanismi e funzioni di O-GlcNAcylation che emergono da questi recenti sviluppi permettono di iniziare a costruire un quadro concettuale unificato attraverso il quale si può comprendere il significato di questa modifica nella fisiologia cellulare e organica.

All'epoca, poco era conosciuto sul modo in cui la proteina O-GlcNAcylation possa influenzare la funzionalità del cervello, così McMahon e Chatham hanno iniziato a lavorare insieme. Nel 2014, McMahon e Chatham, in uno studio condotto dalla studentessa laureata Erica Taylor e colleghi, hanno riferito che gli incrementi acuti della proteina O-GlcNAcylation causavano una depressione sinaptica a lungo termine, una riduzione della forza sinaptica neuronale, nell'ippocampo del cervello. Questa è stata la prima volta che i cambiamenti acuti nella O-GlcNAcylation delle proteine neuronali sono stati mostrati per cambiare direttamente la funzione sinaptica.

Poiché l'eccitabilità neurale nell'ippocampo è una caratteristica fondamentale delle crisi epilettiche e dell'epilessia, i ricercatori hanno ipotizzato che una O-GlcNAcylazione della proteina potrebbe smorzare l'ipereccitabilità patologica associata a questi disturbi del cervello. Ciò si è rivelato il caso, come riportato nello studio pubblicato sul Journal of Neuroscience. "Gli aumenti acuti della proteina O-GlcNAcylation attenuano l'attività epilettica nell'ippocampo." Lo studio è stato condotto dal corrispondente autore McMahon e dal primo autore Luke Stewart, uno studente di dottorato e neuroscienzato del programma di laurea in biomedica. Stewart è accompagnato da McMahon e Chatham.

"I nostri risultati supportano la conclusione che la proteina O-GlcNAcylation è un regolatore della eccitabilità neuronale e rappresenta un obiettivo promettente per ulteriori ricerche sulle terapie di disturbo di sequestro", hanno scritto nella loro dichiarazione di ricerca. I ricercatori avvertono che il meccanismo alla base del dampening è probabile che sia complesso. Il glucosio, il principale combustibile per i neuroni, controlla anche i livelli di proteina O-GlcNAcylation. Tuttavia, elevati livelli dell'integratore alimentare glucosamina, o un inibitore dell'enzima che rimuove O-GlcNAcylation, porta ad un rapido aumento dei livelli di O-GlcNAc.

Negli esperimenti con fette di cervello ippocampali trattate per indurre una stabile e continua ipereccitabilità, i ricercatori di hanno scoperto che un aumento acuto della proteina O-GlcNAcylation ha significativamente ridotto le esplosioni improvvise di attività elettrica nota come attività epilettica nell'area CA1 dell'ippocampo. Un aumento della proteina O-GlcNAcylation nelle cellule normali ha anche un'attività protettiva da una successiva ipereccitabilità indotta da farmaci.

Gli effetti sono stati osservati in fette trattate con glucosamina e con un inibitore dell'enzima che rimuove i gruppi O-GlcNAc. Hanno anche scoperto che il trattamento con la sola glucosamina per un breve periodo di tempo di 10 minuti è stato in grado di diminuire l'ipereccitabilità indotta da farmaci. In comune con la depressione sinaptica a lungo termine provocata dall'aumento della O-GlcNAcylation, il dampening dell'ipereccitabilità richiedeva la subunità GluA2 del recettore AMPA, che è un canale ionico a glutammato responsabile della rapida trasmissione sinaptica nel cervello. Questa scoperta ha suggerito un meccanismo conservato per i due cambiamenti provocati da una maggiore O-GlcNAcylation, ossia depressione sinaptica e smorzamento dell'ipereccitabilità.

I ricercatori hanno anche scoperto che la spontanea eccitazione di neuroni piramidali in un'altra regione di ippocampo, l'area CA3, è stata ridotta dall'aumento della O-GlcNAcylation in fette normali del cervello e in fette con ipereccitabilità indotta dal farmaco. Questa riduzione della spontanea eccitazione dei neuroni piramidali in CA3 probabilmente contribuisce a diminuire l'ipereccitabilità nella zona CA1 poiché i neuroni CA3 eccitano direttamente quelli in CA1.

Similmente ai risultati ottenuti con le fette di cervello, i topi che sono stati trattati per aumentare l'O-GlcNAcylation prima di avere ipereccitabilità farmaco-indotta avevano meno degli spunti di attività cerebrale associati con l'epilessia, che sono chiamati picchi interictal o anomali. Diversi topi con ipersensibilità indotta da farmaci hanno avuto crisi convulsive durante gli esperimenti, e questo si è verificato sia nei topi O-GlcNAcylation sia nei topi di controllo. L'attività cerebrale durante le crisi ha differito fra questi due gruppi: la potenza di picco dell'attività cerebrale per i topi con aumentata O-GlcNAcilazione si è verificata a una frequenza inferiore rispetto ai topi di controllo.

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